Συσχέτιση γενετικών πολυμορφισμών με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος

Abstract

The development of melanoma is a complex process involving the interplay of environmental, phenotypic and genetic risk factors. Novel findings of predisposing genetic variants for melanoma risk may result to deeper understanding of its pathophysiology and to evaluating melanoma cases based on their genetic profile, toward more precise disease risk prediction. In the current thesis, we first attempt to validate an extensive set of SNPs previously associated with melanoma risk in an independent sample of melanoma patients and healthy controls from Greece. In addition, we assessed the cumulative impact of the genetic variants on melanoma risk prediction by calculating a weighted genetic risk score (GRS). Fifteen independent SNPs were significantly associated with melanoma (P<0.05). GRS was strongly associated with melanoma risk, but achieves a modest improvement in risk prediction when added to a phenotypic risk model. We next tried to establish novel susceptibility genetic variants for melanoma by assessing candidate genes in the largest GWAS for melanoma up to date. For our selected genetic variant, no genome-wide significant estimates were obtained (P=1.95x10-5) despite the large number of melanoma cases used in the analysis (Ν=16,534). Next, we examined the role of sun exposure in individuals with higher risk of melanoma incidence based on genetic predisposition within UK Biobank. A weighted GRS was calculated based on previously reported genetic variants that achieved genome-wide significance in their association with melanoma and we divided the population sample in groups of high and low genetic risk. GRS and sun exposure were strongly associated with the risk of melanoma. Among participants at high genetic risk, every additional hour of sun exposure increases the risk of melanoma incidence by 4%. Those results reinforce precision medical practices with the aim of preventing melanoma, especially in individuals at higher genetic risk. Finally, in the current thesis, we performed Mendelian Randomization to test the possible causal relationship between genetically predicted dietary factors and melanoma. We used summary statistics from the largest GWASs up to date for coffee consumption, beta-carotene intake, retinol intake, and serum vitamin D and from UK Biobank for melanoma. The results showed that there is no significant causal relationship between the selected dietary factors and risk of melanoma. As a next step in this analysis, new data on melanoma cases will be added by the MelaNostrum consortium, which investigates the risk of melanoma in the Mediterranean countries.

Η ανάπτυξη του μελανώματος είναι σύνθετη και περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση φαινοτυπικών χαρακτηριστικών, περιβαλλοντικών εκθέσεων και γενετικών παραγόντων. Η εύρεση γενετικών τόπων που σχετίζονται με το μελάνωμα οδηγεί σε μεγαλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας του και επιτρέπει την αξιολόγηση των ασθενών βάση του γενετικού τους προφίλ, ενισχύοντας τις πρακτικές ιατρικής ακριβείας με στόχο την πρόληψή του. Στην παρούσα διατριβή, αρχικά αξιολογήθηκε η επίδραση γνωστών γενετικών παραγόντων που έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος σε έναν ανεξάρτητο ελληνικό πληθυσμό ώστε να επικυρωθεί η σημαντικότητα τους. Επιπλέον αξιολογήθηκε η προβλεπτική ικανότητα των γενετικών αυτών παραγόντων ως προς τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος, δημιουργώντας ένα γενετικό δείκτη κινδύνου (ΓΔΚ). 15 από τους γνωστούς αυτούς γενετικούς παράγοντες συσχετίστηκαν σημαντικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος στον ελληνικό πληθυσμό. Η προσθήκη του ΓΔΚ σε ένα φαινοτυπικό μοντέλο πρόβλεψης βελτίωσε οριακά, όχι όμως σημαντικά την προγνωστική ικανότητα του μοντέλου. Στη συνέχεια της διατριβής έγινε προσπάθεια να ανακαλυφθούν και να ταυτοποιηθούν νέοι γενετικοί τόποι που σχετίζονται με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος, αξιολογώντας την ήδη υπάρχουσα πληροφορία από την μεγαλύτερη GWAS που έχει πραγματοποιηθεί έως σήμερα για το μελάνωμα. Ο υποψήφιος πολυμορφισμός στον οποίο κατέληξε η διαδικασία αξιολόγησης δεν έδειξε σημαντική σχέση σε ευρυ-γονιδιωματικό επίπεδο με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος (P=1.95x10-5) παρά τον μεγάλο αριθμό περιστατικών μελανώματος που χρησιμοποιήθηκαν στην ανάλυση (Ν=16,534). Στη συνέχεια εξετάστηκε κατά πόσο η αλληλεπίδραση της έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία με τη γενετική προδιάθεση μεταβάλλει τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος στον πληθυσμό της βιοτράπεζας UK Biobank. Κατασκευάστηκε ένας ΓΔΚ με βάση γονίδια που σχετίζονται ισχυρά με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος και ο πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε ομάδες υψηλού και χαμηλού γενετικού κινδύνου. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν πως ο ΓΔΚ και η έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία σχετίζονται ισχυρά με τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος. Επιπλέον στην ομάδα υψηλού ΓΔΚ, κάθε επιπλέον ώρα έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος κατά ~4%. Τα αποτελέσματα αυτά ενισχύουν πρακτικές ιατρικής ακριβείας με στόχο την πρόληψη του μελανώματος, ιδιαίτερα σε άτομα τα οποία φέρουν επιβεβαρυμένο γενετικό φορτίο. Τέλος, διερευνήθηκε η αιτιώδης σχέση μεταξύ επιλεγμένων διατροφικών παραγόντων και κινδύνου ανάπτυξης μελανώματος με τη χρήση της μεθόδου της Μεντελιανής τυχαιοποίησης. Χρησιμοποιήθηκαν συγκεντρωτικά στοιχεία από τις μεγαλύτερες GWAS που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα για κατανάλωση καφέ, λήψη β-καροτένης και ρετινόλης, καθώς και συγκέντρωση βιταμίνης D, ενώ τα δεδομένα για την εμφάνιση μελανώματος συγκεντρώθηκαν από τη βιοτράπεζα της UK Biobank. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως δεν υπάρχει σημαντική αιτιώδης σχέση μεταξύ των επιλεγμένων διατροφικών παραγόντων και κινδύνου ανάπτυξης μελανώματος. Σαν επόμενο βήμα αυτής της ανάλυσης, θα προστεθούν νέα δεδομένα για τα περιστατικά μελανώματος από τον συνασπισμό MelaNostrum, ο οποίος ερευνά την ανάπτυξη του μελανώματος στις μεσογειακές χώρες.