Εφαρμογές της χημείας της 2-υδροξυ-1, 4-ναφθοκινόνης και του φαινυλοϊωδωνιο-υλιδίου της στη σύνθεση νέων οργανικών ενώσεων

Abstract

In the present study, pyrano-1,2- and pyrano-1,4-naphthoquinone derivatives, analogs of α- and β-lapachone, were synthesized. These compounds were prepared through domino Knoevenagel/hetero-Diels-Alder reactions catalyzed by S-proline, starting from lawsone acetal. Intermediate alkylidene- and arylidene-1,3-diones formed were trapped in situ with enol ethers, activated arenes and alkenes to give pyrano-1,2-naphthoquinone derivatives, in very good regio and site-selectivity, with respect to their isomers, pyrano-1,4-naphthoquinones, in high to excellent overall yields. DFT calculations suggest that these hetero-Diels-Alder reactions are highly polar and take place through a two-stage one step mechanism.From the in situ reaction of indanedionoketene with both cyclic and acyclic enol ethers, 2,3-dihydro-2-alkoxyindeno[1,2-b]pyran-4,5-diones were prepared via [4 + 2] cycloaddition reactions. These pyranone compounds underwent ring thermal opening and tautomerized to the corresponding alkoxyallylidene-indanediones, while through acid catalyzed reactions yielded 2-(1,3-dihydroxyallylidene)-1H-indene-1,3(2H)-diones. By alcohol elimination, indeno[1,2-b]pyran-4,5-diones were obtained. Indanedione, an unstable and not insoluble α,α-dioxoketene, is formed by thermal decomposition of the phenyliodonium ylide of lawsone. Its trapping reactions were also carried out with aromatic imines, from which 1’,2’,3’,6’-tetrahydro-4’H-spiro[indene-2,5’-pyrimidine] 4’-triones, [2 + 2 + 2] cycloaddition products of one molecule indanedione with two molecules of imine, derived. The DFT study, demonstrated the polar nature of the cycloaddition reaction, explained the observed activities and verified the possible mechanism for the above reactions.2-Hydroxymethylidene-indene-1,3-diones bearing alkoxyvinyl, pyrrolyl και indolyl groups were synthesized by thermal decomposition of phenyliodonium ylide of lawsone and served as ligands for the preparation of piano-stool Ru(II) complexes. The reactivity of the new compounds with biomolecules and their stability in aqueous solution have been studied. The synthesized complexes have been tested for their anticancer activity against four human ovarian cancer cell lines (OVCAR-5, SKOV-3, UWB1.289 and UWB1.289+BRCA1) in order to investigate structure−activity relationships. Ruthenium complexes bearing the dihydrofuryl, the 2-(butoxy)vinyl and the 2-methoxyprop-1-enyl substituents were the most potent compounds identified in this screen with IC50 values in the range of 20-80 μΜ. The complex bearing the 2-(butoxy)vinyl substituent is more active than cisplatin in the human ovarian cancer cell lines SKOV3.Modified complexes in which the chlorine atom has been replaced by triaza-phosphadamantane (PTA) were also prepared in order to optimize their antitumor capacity, to increase their stability in the human body and to improve their water solubility.

Στην παρούσα εργασία, συντέθηκαν πυρανο-1,2- και πυρανο-1,4-ναφθοκινονικά παράγωγα, ανάλογα της α- και β-λαπαχόνης, αντίστοιχα. Οι ενώσεις αυτές, παρασκευάστηκαν από διαδοχικές αντιδράσεις Knoevenagel/ετερο-Diels–Alder της ακετάλης του λοουσόνης, καταλυόμενες από S-προλίνη. Οι ενδιάμεσες αλκυλιδενο-και αρυλιδενο-1,3-διόνες που σχηματίστηκαν, παγιδεύητκαν in situ, με ενολαιθέρες, ενεργοποιημένα αρένια αλλά και αλκένια, δίνοντας παράγωγα της πυρανο-1,2-ναφθοκινόνης σε πολύ καλές εκλεκτικότητες σε σχέση με τις ισομερείς πυρανο-1,4-ναφθοκινόνες, σε υψηλές έως εξαιρετικές συνολικές αποδόσεις. Οι υπολογισμοί DFT υποδεικνύουν ότι αυτές οι αντιδράσεις ετερο-Diels−Alder έχουν ισχυρά πολικό χαρακτήρα και λαμβάνουν χώρα μέσω μηχανισμού δυο βημάτων ενός σταδίου.Η ινδανδιονοκετένη, μια ασταθής και μη απομονώσιμη α,α-διοξοκετένη, σχηματίζεται από τη θερμική διάσπαση του φαινυλοϊωδωνιο-υλιδίου της λοουσόνης. Η in situ παρασκευαζόμενη ινδανδιονοκετένη, παγιδεύτηκε με κυκλικούς και άκυκλους ενολαιθέρες, από τις οποίες παρασκευάστηκαν, μέσω αντιδράσεων [4 + 2] κυκλοπροσθήκης, οι 2,3-διυδρο-2-αλκοξυϊνδενο[1,2-b]πυρανο-4,5-διόνες. Από τη θερμική διάνοιξη του πυρανονικού δακτυλίου των ενώσεων αυτών, απομονώθηκαν οι αντίστοιχες αλκοξυαλλυλιδενο-ινδανδιόνες, ενώ με όξινη κατάλυση οι 2-(1,3-διυδροξυαλλυλιδενο)-1Η-ινδενο-1,3-(2Η)-διόνες. Με απόσπαση αλκοόλης παρελήφθησαν οι ινδενο[1,2-b]πυρανο-4,5-διόνες. Οι αντιδράσεις παγίδευσης της ινδανδιονοκετένης πραγματοποιήθηκαν και με αρωματικές ιμίνες. Από τις αντιδράσεις αυτές απομονώθηκαν οι 1’,2’,3’,6’-τετραϋδρο-4’H-σπειρο[ινδενο-2,5'-πυριμιδινο]-1,3,4’-τριόνες, προϊόντα [2+2+2] κυκλοπροσθήκης ενός μορίου της ινδανδιονοκετένης με δυο μόρια ιμίνης. Η μελέτη DFT που έγινε, απέδειξε την πολική φύση της αντίδρασης κυκλοπροσθήκης, επιβεβαίωσε τις παρατηρούμενες δραστικότητες και επιβεβαίωωσε τους πιθανούς μηχανισμούς για τις παραπάνω αντιδράσεις.Οι αλκοξυαλλυλιδενο-ινδανδιόνες, που παρασκευάστηκαν, από τις αντιδράσεις αυτές, καθώς και πυρρολο-ινδανδιόνες και ινδολυλο-ινδανδιόνες, που έχουν παρασκευαστεί μέσω της θερμικής διάσπασης του φαινυλοδιωνιο-υλιδίου της λοουσόνης, από την ερευνητική μας ομάδα, χρησίμευσαν ως ligands για το σχηματισμό συμπλοκών ρουθηνίου του τύπου piano-stool. Τα σύμπλοκα αυτά ελέγχθηκαν για τη σταθερότητά τους σε υδατικό διάλυμα και εξετάστηκαν για την αντικαρκινική τους δράση έναντι τεσσάρων κυτταρικών σειρών του καρκίνου των ωοθηκών του ανθρώπου (OVCAR-5, SKOV-3, UWB1.289 και UWB1.289+BRCA1). Τα σύμπλοκα που φέρουν διυδροφουρυλο, 2-(βουτοξυ)βινυλο και 2-μεθοξυπροπ-1-ενυλο υποκαταστάτες βρέθηκαν ότι είχαν την πλέον ισχυρή δράση με τιμές IC50 που κυμαίνονταν μεταξύ 20-80 μΜ, ενώ το σύμπλοκο με τον 2-(βουτοξυ)βινυλο υποκαταστάτη είναι περισσότερο δραστικό από το cisplatin στις κυτταρικές σειρές SKOV3 του καρκίνου των ωοθηκών.Παρασκευάστηκαν επίσης τα τροποποιημένα σύμπλοκα, στα οποία το άτομο του χλωρίου αντικαταστάθηκε από το τριαζα-φωσφαδαμαντάνιο (PTA), προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η αντικαρκινική ικανότητά τους, να αυξηθεί η σταθερότητά τους μέσα στον ανθρώπινο οργανισμό και να βελτιωθεί η διαλυτότητά τους στο νερό.