Συγκριτική κλινική και μορφολογική μελέτη χημικής πλευροδεσίας με ταλκ και υπερθερμία σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή

Abstract

There is a plethora of treatment algorithms for managing patients with malignant pleural effusions (MPEs), sharing many common points and principles. The principal objective is fusion between the external surface of the pulmonary parenchyma (visceral pleura) and the inner surface of the thoracic cage (parietal pleura), effectively eliminating the pleural cavity and reaccumulation of pleural fluid. Our study aims to compare hyperthermic intrapleural chemotherapy (HITHOC) and talc pleurodesis (TALC), as treatment options for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and metastatic MPE. This prospective, randomized trial was conducted at a single thoracic surgery center, the “Theagenio” Cancer Institute, in Greece, under the identification code NCT01409551 and was completed. All 40 patients enrolled were adults with histologically proven metastatic, unilateral, MPE caused by NSCLC. Exclusion criteria included patients >80 years, trapped lung, and major comorbidities. Patients were randomly and equally assigned 1:1 to either HITHOC (group A) or TALC (group B) by video assisted thoracic surgery (VATS). The primary outcome was the median overall survival (OS) from trial intervention to death, while secondary outcome was the identification of clinical factors affecting the survival. The patients were followed up for 45 months. The OS of the full group was 8 months (95% CI: 7.046–8.954). Participants who underwent HITHOC had an OS of 8 months (95% CI: 7.141–8.859), whereas the participants of TALC had an OS of 9 months (95% CI: 7.546–10.454), with no significant difference between groups. Among fifty-four factors that were tested for their effects on survival, only TNM stage and creatinine values both preoperatively and 7 days postoperatively could be regarded as risk-factors for survival. Other recorded parameters, which had significant variance between the two groups, were urea levels, C-reactive protein, white blood cells and total in hospital length of stay (LOS). Super microscopy of the pleural fluid did not reveal morphological differences at the cellular level between the groups. Both HITHOC and TALC are equally effective and safe therapeutic options in treating patients with MPE and NSCLC with acceptable survival. The study revealed independent clinical risk factors influencing survival, which could be utilized as starting points for larger clinical studies.

Η κακοήθης υπεζωκοτική ή πλευριτική συλλογή αποτελεί μία από τις συχνότερες επιπλοκές που επισυμβαίνουν κατά την φυσική εξέλιξη αρκετών νεοπλασματικών παθήσεων. Ενώ τα σχετικά επιστημονικά άρθρα αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου, εντούτοις οι πολύ λεπτομερείς, προοπτικές, τυχαιοποιημένες, ερευνητικές μελέτες είναι πολύ λίγες. Η μελέτη συγκρίνει την σχετικά παλιά και καθιερωμένη μέθοδο πλευροδεσίας με ταλκ, με την νέα, πιο εξελιγμένη τεχνολογικά μέθοδο πλευροδεσίας με εφαρμογή υπερθερμίας στην θωρακική κοιλότητα και καλείται να αποφανθεί σχετικά με την συγκριτική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των δύο μεθόδων πλευροδεσίας και να αναλύσει τα επιμέρους κλινικά χαρακτηριστικά τους. Για την διεξαγωγή της συγκριτικής κλινικής μελέτης έχει επιλεχθεί η προοπτική, επεμβατική, τυχαιοποιημένη μελέτη, με παράλληλη ανάθεση. Συγκρίνονται δύο ομάδες ασθενών με κακοήθη πλευριτική συλλογή σε έδαφος μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Η ομάδα Α αποτελείται από 20 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θωρακοσκοπική πλευροδεσία με διεγχειρητική, ενδοθωρακική, υπερθερμική χημειοθεραπεία και η ομάδα Β περιλαμβάνει 20 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χημική πλευροδεσία με ταλκ. Αρχικά, και στις δύο ομάδες, τοποθετήθηκε σωλήνας θωρακικής παροχέτευσης στο πάσχον ημιθωράκιο και διατηρήθηκε, έως ότου η ημερήσια (24ωρη) παροχέτευση πλευριτικού υγρού ήταν η μικρότερη δυνατή. Στην συνέχεια, κάθε ομάδα υποβάλλονταν στη προεπιλεγμένη θεραπευτική διαδικασία πλευροδεσίας. Στην ομάδα Α, διεξήχθη υπό γενική αναισθησία, πλευροδεσία με υπερθερμική χημειοθεραπεία με 500mg/m2 καρβοπλατίνης σε θερμοκρασία 41.5 οC για 45 λεπτά της ώρας. Στην ομάδα Βi, διεξήχθη πλευροδεσία, με ενδοϋπεζωκοτική εμφύσηση 8gr ταλκ θωρακοσκοπικά, ενώ στην ομάδα Βii, διεξήχθη πλευροδεσία, με ενδοϋπεζωκοτική έγχυση 8gr ταλκ δια του σωλήνα θωρακικής παροχέτευσης, επί κλίνης. Ο σωλήνας αμέσως μετά αποφράσσεται για 4 ώρες και ακολούθως μένει ανοιχτός, συνδεδεμένος κατά Bulau κι αφαιρείται όταν η ημερήσια (24ωρη) παροχέτευση υγρού είναι < 100ml.Η ερευνητική διαδικασία άρχισε τον Ιούνιο του 2012, ενώ για τον 40ο ασθενή που συμμετείχε στη μελέτη, η παρακολούθησή του ξεκίνησε τον Ιούνιο του 2016. Όλοι οι ασθενείς είχαν αποβιώσει μέχρι και τον Ιούλιο του 2016, εκτός από έναν ασθενή, ο οποίος βρίσκεται εν ζωή μέχρι και σήμερα (Απρίλιος 2018). Η μέση ηλικία στο σύνολο των ασθενών ήταν 61.03±10.93. Σύμφωνα με την ανάλυση επιβίωσης των ασθενών, όπως αυτοί παρατηρήθηκαν έως σήμερα, μόνο ένας ασθενής της ομάδας Α επιβίωσε ως σήμερα και χαρακτηρίστηκε ως λογοκριμένο σημείο. Η διάμεση επιβίωση των ασθενών της ομάδας που υποβλήθηκε σε πλευροδεσία με υπερθερμική χημειοθεραπεία ήταν 8.0 μήνες (95% CI: 7.141 - 8.859), ενώ η διάμεση επιβίωση της ομάδας που υποβλήθηκε σε πλευροδεσία με ταλκ ήταν 9.0 μήνες (95% CI: 7.141- 8.859). Ωστόσο, οι καμπύλες επιβίωσης των δύο ομάδων δεν παρουσίασαν σημαντικές διαφορές. Συνοψίζοντας, οι μεταβλητές που έχουν επίδραση στην επιβίωση των ασθενών (p≤ 0.20), όπως προέκυψε από την μονοπαραγοντική ανάλυση, είναι το στάδιο TNM, η προεγχειρητική ουρία, προεγχειρητική κρεατινίνη, η κρεατινίνη 7 ημέρες μετεγχειρητικά και η SGOT 7 ημέρες μετεγχειρητικά, ενώ στην πολυπαραγοντική ανάλυση ανεξάρτητος παράγοντας επιβίωσης παραμένει μόνο το στάδιο ΤΝΜ. Η υπερμικροσκόπηση του πλευριτικού υγρού δεν ανέδειξε μορφολογικές διαφορές σε κυτταρικό επίπεδο μεταξύ των ομάδων. Η παρούσα μελέτη απέδειξε ότι τόσο η ενδοθωρακική, υπερθερμική χημειοθεραπεία, όσο και η χημική πλευροδεσία με ταλκ αποτελούν εξίσου καλές κι ασφαλείς θεραπευτικές επιλογές, στην αντιμετώπιση ασθενών με κακοήθη πλευριτική συλλογή, σε έδαφος μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, με αποδεκτή επιβίωση. Επίσης επιβεβαίωσε ότι το στάδιο της νόσου αποτελεί τον κύριο ανεξάρτητο παράγοντα επιβίωσης κι ότι η προεγχειρητική και μετεγχειρητική τιμή της κρεατινίνης ορού περιφερικού αίματος επιδρά σημαντικά στην επιβίωση των ασθενών.