Μεθοδολογικές προσεγγίσεις για τη διερεύνηση των επιπτώσεων της ταυτόχρονης έκθεσης σε διάφορους ατμοσφαιρικούς ρύπους στην ανθρώπινη υγεία: η προσέγγιση της ενιαίας ατμόσφαιρας (οne atmosphere approach)

Abstract

Assessment of the cumulative effect of correlated exposures is an open methodological issue in environmental epidemiology. Most previous studies have applied regression models with interaction terms or dimension reduction methods. The combined effect of pollutants has been also evaluated through the use of exposure scores that incorporate weights based on the strength of the component-specific associations with health outcomes or their contribution in air quality. Nevertheless, there is lack of studies that compare the different statistical methodologies under varying conditions.We compared three methodological approaches addressing multi-pollutant short term exposures in time series Poisson regression models with overdispersion aiming to contribute on the ongoing methodological discussion. The approaches compared were: an additive (in terms of the model’s linear predictor) main effects model, a refinement of least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) named adaptive LASSO as a dimension reduction method that uses penalized variable selection before the application of a main effects model and a weighted exposure score taking into account all the pollutants under study. We used two values for pollutants weights: 1) the pollutant-specific concentration-response functions derived from published reviews and 2) a scaled version of them that incorporated the effect estimates’ uncertainty. We assessed the performance of the methods in terms of their ability to estimate the “true” cumulative effect of short-term exposure to six regulated pollutants on all-cause and respiratory mortality, i.e. the daily number of deaths from all, excluding external causes and from respiratory, non-malignant causes, by simulations under various scenarios for the pollutants’ correlations (low, moderate, high). The concentration-response function for the “true” cumulative effect was assumed equal to 0.01 and 0.02 for all-cause and respiratory mortality, respectively. Simulations were based on time series data from Athens, Greece in 2007-2012 using a Multivariate Normal distribution to simulate daily pollutants’ concentrations and a Negative Binomial distribution to generate daily number of deaths under a quassi-Poisson distribution. The variance-covariance matrix of the Multivariate Normal distribution was estimated under the three different scenarios for the correlation among pollutants: 1) observed correlations using the real data (moderate correlation); 2) the half of the observed correlations (low correlation); and 3) twice the observed correlations (high correlation). For each outcome and pollutants’ correlation scenario we performed 1000 repetitions and we estimated the bias, the coverage probability and the mean square error. Finally, we applied the three multi-pollutant approaches to the true time series data from Athens and we compared the results among them. The exposure score provided the least biased estimate under all correlation scenarios for both mortality outcomes. The maximum value of bias was 0.020 with √(MSE )= 0.020 under high correlation and all-cause mortality scenario for the scaled score, while the respective figures for respiratory mortality were bias = 0.014 and √(MSE ) = 0.014. The adaptive LASSO performed well in the case of low and medium correlation between exposures. The maximum value of bias was 0.027 with √(MSE ) = 0.027 under moderate correlation and respiratory mortality scenario. Finally, the main effect model resulted in severe bias with the maximum value being equal to 9.937 in absolute value and the respective √(MSE ) = 11.748 under high correlation and respiratory mortality scenario. In the real data application, the cumulative effect estimate was similar between approaches for all-cause mortality ranging from 0.7% increase per interquartile range (IQR) for the score to 1.1% for main effects model, while for respiratory mortality conclusions were contradictive and ranged from 0.6% decrease for adaptive LASSO to 2.8% increase for scaled score. The cumulative effect’s estimates for respiratory mortality presented large uncertainty independently of the approach used possibly due to the scarcity of the outcome.In conclusion, the use of a weighted exposure score to address cumulative effects of correlated metrics may perform well in terms of bias under different exposure correlation and variability in the health outcomes. However, the performance of methods under variable lag structures per pollutant or non- linear associations between pollutants and outcomes should be also assessed and evaluated.

Η διερεύνηση της συνολικής επίδρασης συσχετισμένων εκθέσεων σε δείκτες υγείας είναι ένα ανοικτό μεθοδολογικό ζήτημα ειδικά στην περιβαλλοντική επιδημιολογία. Οι περισσότερες μελέτες μέχρι τώρα έχουν εφαρμόσει μοντέλα παλινδρόμησης με όρους αλληλεπίδρασης ή μεθόδους μείωσης της διάστασης των μοντέλων. Η συνολική επίδραση των ρύπων έχει επίσης εκτιμηθεί χρησιμοποιώντας κλίμακες έκθεσης οι οποίες περιλαμβάνουν στάθμες που προσδιορίζονται είτε από τη συνεισφορά κάθε ρύπου στην ατμόσφαιρα είτε από την επίδραση αυτού στην υγεία. Παρόλα αυτά υπάρχει έλλειψη μελετών οι οποίες συγκρίνουν τις διάφορες μεθόδους κάτω από ποικίλες συνθήκες. Στην παρούσα διατριβή, συγκρίθηκαν τρεις μεθοδολογικές προσεγγίσεις για τη διερεύνηση των επιδράσεων πολλαπλών συσχετισμένων βραχυχρόνιων εκθέσεων στα πλαίσια της ανάλυσης δεδομένων χρονοσειρών και της παλινδρόμησης Poisson με υπερ-διασπορά με στόχο τη συμβολή στην εν εξελίξει μεθοδολογική συζήτηση. Οι προσεγγίσεις που συγκρίθηκαν ήταν: ένα μοντέλο βασικών επιδράσεων, δηλαδή ένα μοντέλο παλινδρόμησης που περιλάμβανε όλους τους υπό μελέτη ρύπους θεωρώντας ότι κάθε ρύπος είχε μία αθροιστική επίδραση στο γραμμικό προσδιοριστή, η χρήση της προσαρμοσμένης συνάρτηση ελάχιστης απόλυτης συρρίκνωσης και επιλογής (adaptive LASSO), δηλαδή μία μέθοδος μείωσης της διάστασης των μοντέλων η οποία πραγματοποιεί επιλογή μεταβλητών με ποινή, πριν την εφαρμογή ενός μοντέλου βασικών επιδράσεων, και μία σταθμισμένη κλίμακα έκθεσης που συνυπολόγισε όλους τους υπό μελέτη ρύπους. Για τη στάθμιση της κλίμακας έκθεσης χρησιμοποιήθηκαν δύο ομάδες τιμών ως στάθμες: 1) οι συναρτήσεις συγκέντρωσης-απόκρισης του κάθε ρύπου με την υπό μελέτη έκβαση από δημοσιευμένες ανασκοπήσεις και 2) μία τυποποιημένη εκδοχή του 1) που προήλθε από τη διαίρεση των εκτιμητριών με το τυπικό τους σφάλμα.Οι τρεις μέθοδοι αξιολογήθηκαν ως προς την ικανότητα τους να εκτιμήσουν τη «πραγματική» συνολική επίδραση της βραχυχρόνιας έκθεσης σε έξι ατμοσφαιρικούς ρύπους σε δύο εκβάσεις θνησιμότητας, και συγκεκριμένα στον ημερήσιο αριθμό θανάτων από όλες τις αιτίες, εξαιρουμένων των εξωτερικών αιτιών, και στον ημερήσιο αριθμό θανάτων από αναπνευστικές, μη κακοήθεις αιτίες, χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις υπό διάφορες υποθέσεις για τη συσχέτιση μεταξύ των ρύπων (χαμηλή, μέτρια, υψηλή). Η συνάρτηση συγκέντρωσης-απόκρισης για τη «πραγματική» συνολική επίδραση θεωρήθηκε ίση με 0,01 και 0,02 για τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και τις αναπνευστικές αιτίες, αντίστοιχα. Οι προσομοιώσεις βασίστηκαν σε δεδομένα χρονοσειρών από την Αθήνα για τη περίοδο 2007-2012 χρησιμοποιώντας τη πολυμεταβλητή κανονική κατανομή για τη δημιουργία των ημερησίων συγκεντρώσεων των ρύπων και την αρνητική διωνυμική κατανομή για τη δημιουργία του ημερήσιου αριθμού θανάτων υπό μία Poisson κατανομή με υπερδιασπορα. Ο πίνακας διακύμανσης συν-διακύμανσης της πολυμεταβλητής κανονικής κατανομής προσδιορίστηκε ανάλογα με τις τρεις υποθέσεις για τη συσχέτιση μεταξύ των ρύπων: 1) η συσχέτιση θεωρήθηκε ίση με τη παρατηρούμενη στα δεδομένα της Αθήνας (μέτρια συσχέτιση), 2) η συσχέτιση θεωρήθηκε η μισή της παρατηρούμενης (χαμηλή συσχέτιση) και 3) η συσχέτιση θεωρήθηκε η διπλάσια της παρατηρούμενης (υψηλή συσχέτιση). Για κάθε υπόθεση συσχέτισης και δείκτη υγείας πραγματοποιήθηκαν 1000 επαναλήψεις και εκτιμήθηκε η μεροληψία (bias), η πιθανότητα κάλυψης (coverage probability) και το μέσο τετραγωνικό σφάλμα (mean square error, MSE). Τέλος, οι τρεις προσεγγίσεις εφαρμόστηκαν στα πραγματικά δεδομένα από την Αθήνα και συγκρίθηκαν τα επιμέρους αποτελέσματα. Η σταθμισμένη κλίμακα έκθεσης παρείχε τις λιγότερο μεροληπτικές εκτιμήσεις της συνολικής επίδρασης των ρύπων για όλες τις υποθέσεις της συσχέτισης μεταξύ αυτών και για τις δύο εκβάσεις θνησιμότητας. H μέγιστη τιμή της μεροληψίας ήταν 0,020 με √(MSE ) = 0,020 υπό την υπόθεση της υψηλής συσχέτισης για την θνησιμότητα από όλες τις αιτίες για τη τυποποιημένη εκδοχή της κλίμακας, ενώ τα αντίστοιχα νούμερα για την αναπνευστική θνησιμότητα ήταν μεροληψία ίση με 0,014 και √(MSE ) = 0,014. Η προσαρμοσμένη συνάρτηση ελάχιστης απόλυτης συρρίκνωσης και επιλογής έδωσε καλές εκτιμήσεις της συνολικής επίδρασης στην περίπτωση της χαμηλής και μέτριας συσχέτισης μεταξύ των ρύπων. Η μέγιστη τιμή της μεροληψίας ήταν 0,027 με √(MSE ) = 0,027 υπό την υπόθεση της μέτριας συσχέτισης για την αναπνευστική θνησιμότητα. Τέλος, το μοντέλο των κύριων επιδράσεων αξιολογήθηκε ως η χειρότερη προσέγγιση με μεγάλη μεροληψία αφού η μέγιστη τιμή μεροληψίας κατά απόλυτη τιμή ήταν 9,937 με √(MSE ) = 11,748 υπό την υπόθεση της υψηλής συσχέτισης για την αναπνευστική θνησιμότητα. Από την εφαρμογή στα πραγματικά δεδομένα, προέκυψε ότι η εκτίμηση της συνολικής επίδρασης ήταν παρόμοια μεταξύ των τριών προσεγγίσεων για τον ημερήσιο αριθμό θανάτων από όλες τις αιτίες και κυμαινόταν από 0,7% αύξηση ανά ενδοτεταρτημοριακό εύρος για τη σταθμισμένη κλίμακα μέχρι 1,1% για το μοντέλο κύριων επιδράσεων. Τα συμπεράσματα για τον ημερήσιο αριθμό θανάτων από αναπνευστικές αιτίες ήταν αντιφατικά και κυμαίνονταν από 0,6% μείωση για τη προσαρμοσμένη συνάρτηση ελάχιστης απόλυτης συρρίκνωσης και επιλογής μέχρι 2,8% αύξηση για τη σταθμισμένη κλίμακα έκθεσης. Οι εκτιμήσεις της συνολικής επίδρασης στην αναπνευστική θνησιμότητα παρουσίασαν μεγάλη αβεβαιότητα ανεξαρτήτως από τη προσέγγιση που χρησιμοποιήθηκε, πιθανότατα λόγω της σπανιότητας της έκβασης. Συμπερασματικά, η χρήση μίας σταθμισμένης κλίμακας έκθεσης μπορεί να εκτιμήσει αμερόληπτα τη συνολική επίδραση συσχετισμένων δεικτών έκθεσης υπό διαφορετικές τιμές συσχέτισης και μεταβλητότητας σε εκβάσεις υγείας. Ωστόσο, θα πρέπει να μελετηθούν και να αξιολογηθούν τα αποτελέσματα των μεθόδων υπό διαφορετικές δομές χρονικής υστέρησης ανά δείκτη έκθεσης ή τις τυχόν μη γραμμικές σχέσεις με τις υπό μελέτη εκβάσεις.