Echocardiographic indices and biomarkers in patients with elevated pulmonary pressures due to left heart diseases

Abstract

Pulmonary hypertension secondary to left heart diseases (PH-LHD) is the most common form of pulmonary hypertension, representing about 80% of pulmonary hypertension cases. It is associated with an increased pulmonary venous pressure and is the second of a total of five groups recognised in the classification of PH. It is not a diagnosis by itself but it is a clinical entity due to various left ventricular diseases, each one requiring different treatment modalities and presenting with a divergent prognosis, all of them converging, however, in increased morbidity and mortality.The diagnosis of group 2 PH relies on a clinical probability assessment in which echocardiography plays a major role, eventually followed by the invasive measurements of a mean pulmonary artery pressure (mPAP) ≥ 25 mmHg and a wedged PAP (PCWP) > 15 mmHg. This combination of mPAP and PCWP defines “post-capillary PH”.The cause of PH- LHD is upstream transmission of increased pulmonary venous pressure occurring in the setting mostly on heart failure (HF) with either decreased left ventricular (LV) ejection fraction (EF) (HFrEF) or preserved LVEF (HFpEF) or mitral or aortic valvular diseases. PH-LHD is a cause of decreased exercise capacity and systemic congestion, and is associated with a poor prognosis. The abnormal pulmonary hemodynamic occurs since early stages of HF and may be unmasked in patients already receiving optimal HF therapy, representing a target of specific therapeutic interventions.The development of pulmonary hypertension in left heart failure is not solely caused by a passive increase in pulmonary vascular pressure, but is commonly aggravated by a concomitant rise in pulmonary vascular resistance (PVR) that is attributable to increased pulmonary vascular tone and extensive lung vascular remodeling. Both of these phenomena have been proposed to be triggered by lung endothelial dysfunction and altered RV- arterial coupling. Post-capillary PH is associated with a decreased survival in proportion to increased PAP and decreased right ventricular (RV) ejection fraction.The diagnosis of PVH is still challenging. Echocardiography offers estimates of the components of the PVR equation as mPAP can be recalculated from the maximum velocity of tricuspid regurgitation. Imaging by echocardiography also offer measurements of cardiac chambers and dimensions, and are thus essential to the diagnosis of HF with or without preserved EF and valvulopathies, and for the evaluation of RV function, where the latter is an important component of the diagnosis of PH-LHD. Because the diagnosis of postcapillary PH requires the integration of measurements of the pulmonary circulation combined with imaging of RV and LV structure and function, the idea has come to elaborate echocardiographic prediction scores. Biomarkers are not always sensitive enough to differentiate between systolic and diastolic HF, but they can provide important and quite often definitive information to ascertain the diagnosis and prognosis of HF, specially in a state with severe PH.The purpose of this study wasto identify novel echocardiographic parameters and biomarkers for the diagnosis and prognosis of pulmonary venous hypertension, in order to systematically elucidate the role of these parameters in assessing the severity of PVH and their predictive value on survival/mortality.We analyzed sixty-four (33 males, 31 females, mean age 74 years) consecutive patients with PH-LHD, and 20 (11 males, 9 females, mean age 42 years) healthy volunteers were recruited and assessed in our echo-lab. Left heart diseases (coronary artery disease, cardiomyopathy, valvulopathy), right ventricle function, pulmonary circulation were evaluated by 2D and Doppler (CW, PW, TDI) and the following parameters were recorded: LV EF, FAC RV, TAPSE, LA and RA area, LA and RA volume, LAVi, PR end-dias, Augmented pressure (AP), pulmonary pressure reflection (tPV-PP), AP/RVSP x 100, RVSP, PaccT, RAP, MV E/A, MV E/e’, TV E/A, TV E/e’, free RV S, PCWP, LV MPI, RV MPI, free RV IVRT, Lei diastole, Lei systole, S/L ED (SI), LAI RV, PVR (using the Abbas formula), LVEDD, LVESD, TAPSE/RVSP, ePLAR. Moreover, we investigated the following parameters: IVA, sphericity index (S/L ED- SI), LAI RV, TAPSE/RVSP, ePLAR, RV-IVRT, pulmonary reflection variables, augmented pressure, including TAPSE, S’, RVFAC, MPI, LV systolic and diastolic parameters, and analyzed the value of these indices in predicting RV dysfunction, as a strong and independent predictor of survival in patients with heart failure. Furthermore, impaired RV–PA coupling (presenting by TAPSE/RVSP ratio) appears to be of particular importance to outcomes specially in HFpEF. Three biomarkers were also measured: NT-proBNP, hs-troponine, Galectine 3. And a subgroup of 35 patients was completed with right catheterisation. The mean follow-up period was 17.8 months. The primary endpoint was 12-month mortality.Results showed: All the aforementioned echocardiographic indices (except from AP/RVSPx100, RV MPI, S/L ED) differed significantly between PH-LHD patients and controls (p<0.05). All biomarkers differed significantly between the two groups (p<0.05). Mortality rate was 39.1% in the patient’s group. LVEF, Galectine 3, NYHA class, presence of diabetes and valvulopathy differed significantly between survivors and nonsurvivors in the PH-LHD group. However multivariable regression analysis, identified galectine-3, LV EF and NYHA IV, as the strongest predictors for all cause mortality. Further analysis revealed that patients who died from severe PH and/or worsening HF (n=25) had particularly high levels of galectin-3 > 30 ng/dl. All the analysis suggests that NYHA IV, galectine >30ng/dl and LVEF < 40% might identify patients at high risk for all-cause mortality. And in the multivariate analysis only advanced NYHA class IV significantly predicted mortality (95% CI: 0.016-0.253, p<0.001).The present study shows the prognostic importance of NYHA functional class on outcomes in patients with PVH and that multiple echocardiographic parameters and biomarkers are influenced in PH-LHD. Furthermore, it clearly delineates that in addition to advanced age and higher pulmonary pressures, distinct hemodynamic parameters reflecting both LV filling impairment and pulmonary vascular disease underliethe cardinal symptom of HF and PH.Group 2 PH is commonly identified in patients with chronic stable HF and carries a significantly increased mortality risk. The development of mixed PH with structural and/or functional pulmonary vascular disease is related to other markers of increased HF severity and chronicity, and carries incrementally greater risk of death. PH-associated left-sided heart failure is a risk factor for poorer outcomes and an indication for advanced heart failure therapies including medical, LVADs, or surgical or catheter-based valve repair or replacement which, despite an increased risk for intervention, are frequently associated with excellent outcomes and resolution of the PH. Thus, future treatment efforts should target both the left ventricle and the pulmonary vasculature to alleviate symptoms and improve outcomes.

Η πνευμονική υπέρταση δευτερογενής στις παθήσεις της αριστερής καρδιάς (PH-LHD) είναι η πιο κοινή μορφή πνευμονικής υπέρτασης, που αντιπροσωπεύει περίπου το 80% των περιπτώσεων πνευμονικής υπέρτασης. Συνδέεται με την αυξημένη πνευμονική φλεβική πίεση και είναι η δεύτερη από τις πέντε ομάδες που αναγνωρίζονται στην ταξινόμηση PH. Δεν αποτελεί διάγνωση από μόνη της, αλλά είναι μια κλινική οντότητα λόγω διαφόρων παθήσεων της αριστερής κοιλίας, καθένα από τα οποία απαιτεί διαφορετικούς τρόπους θεραπείας και παρουσιάζει μια διαφορετική πρόγνωση, όλες όμως συγκλίνουν, ωστόσο, στην αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα.Η διάγνωση της ομάδας 2 PH βασίζεται σε μια κλινική εκτίμηση πιθανότητας στην οποία η ηχοκαρδιογραφία παίζει σημαντικό ρόλο, ακολουθούμενη ενδεχομένως από επεμβατικές μετρήσεις μέσης πίεσης πνευμονικής αρτηρίας (mPAP) ≥ 25 mmHg και ενσφηνωμένης PAP (PCWP)> 15 mmHg. Αυτός ο συνδυασμός mPAP και PCWP ορίζει "μετα-τριχοειδή PH".Η αιτία του PH-LHD είναι ανάντη μετάδοση της αυξημένης πνευμονικής φλεβικής πίεσης που παρατηρείται στη ρύθμιση κυρίως σε καρδιακή ανεπάρκεια (HF) με είτε μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (EF) (HFrEF) είτε διατηρημένο LVEF (HFpEF) ή μιτροειδούς ή αορτικές βαλβιδικές παθήσεις. Το PH-LHD είναι μια αιτία μειωμένης ικανότητας άσκησης και συστημικής συμφόρησης και συνδέεται με μια κακή πρόγνωση. Η ανώμαλη πνευμονική αιμοδυναμική εμφανίζεται από τα αρχικά στάδια της ΚΑ και μπορεί να αποκαλυφθεί σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν βέλτιστη ΚΑ θεραπεία, που αποτελεί στόχο συγκεκριμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων.Η ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης στην αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια δεν προκαλείται αποκλειστικά από μια παθητική αύξηση της πνευμονικής αγγειακής πίεσης, αλλά συνήθως επιδεινώνεται από την ταυτόχρονη αύξηση της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (PVR) που οφείλεται στον αυξημένο πνευμονικό αγγειακό τόνο και στην εκτεταμένη αγγειακή ανασχηματισμό του πνεύμονα. Και τα δύο αυτά φαινόμενα έχουν προταθεί ότι προκαλούνται από δυσλειτουργία ενδοθηλιακών πνευμόνων και μεταβληθείσα αρτηριακή σύζευξη RV. Το μετα-τριχοειδές PH συσχετίζεται με μειωμένη επιβίωση σε αναλογία με αυξημένο ΡΑΡ και μειωμένο κλάσμα εξώθησης της δεξιάς κοιλίας (RV). Η διάγνωση της PVH εξακολουθεί να είναι προκλητική εργασία. Η ηχοκαρδιογραφία προσφέρει εκτιμήσεις των συστατικών της εξίσωσης PVR, καθώς το mPAP μπορεί να υπολογιστεί εκ νέου από τη μέγιστη ταχύτητα της τρικυκλικής παλινδρόμησης. Η απεικόνιση με ηχοκαρδιογραφία προσφέρει επίσης μετρήσεις των καρδιακών κοιλοτήτων και διαστάσεων και είναι επομένως απαραίτητη για τη διάγνωση της ΚΑ με ή χωρίς συντηρημένα EF και βαλβιδοπάθειες και για την αξιολόγηση της λειτουργίας RV, όπου η τελευταία είναι ένα σημαντικό συστατικό της διάγνωσης του PH- LHD. Επειδή η διάγνωση του μετακλιματικού ΡΗ απαιτεί την ενσωμάτωση των μετρήσεων της πνευμονικής κυκλοφορίας σε συνδυασμό με την απεικόνιση της δομής και της λειτουργίας της RV και LV, η ιδέα έχει καταλήξει σε λεπτομερείς βαθμολογίες ηχοκαρδιογραφικής πρόβλεψης. Οι βιοδείκτες δεν είναι πάντοτε αρκετά ευαίσθητοι ώστε να διαφοροποιούν μεταξύ συστολικής και διαστολικής KA, αλλά μπορούν να παράσχουν σημαντικές και πολλές φορές οριστικές πληροφορίες για να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση και πρόγνωση της ΚΑ, ειδικά σε μια κατάσταση με σοβαρό ΠΥ.Σκοπός αυτής της μελέτης είναι η αναγνώριση νέων ηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων και βιοδεικτών για τη διάγνωση και πρόγνωση της πνευμονικής φλεβικής υπέρτασης, προκειμένου να διασαφηνιστεί συστηματικά ο ρόλος αυτών των παραμέτρων στην εκτίμηση της σοβαρότητας της PVH και της προγνωστικής τους αξίας στην επιβίωση / θνησιμότητα.Αναλύσαμε σε εργαστήριο υπερηχοκαρδιογραφίας μας εξήντα τέσσερις (33 άνδρες, 31 γυναίκες, μέση ηλικία 74 ετών) με διαδοχικούς ασθενείς με PH-LHD και 20 (11 άνδρες, 9 γυναίκες, μέση ηλικία 42 ετών) υγιείς εθελοντές. Οι παθήσεις της αριστερής καρδιάς αξιολογήθηκαν με 2D και Doppler (CW, PW, TDI) και καταγράφηκαν οι ακόλουθες παράμετροι: LV EF, FAC RV, TAPSE, LA και RA (AP), ανάκλαση πίεσης (AP), ανάκλαση πνευμονικής πίεσης (tPV-PP), AP / RVSP χ 100, RVSP, PaccT, RAP, MV E / A, MV E / e ', TV E / A, TV E / e', κημα RV S, PCWP, LV MPI, RV MPI, ελεύθερο RV IVRT, diastole Lei, systole Lei, S / L ED (SI), LAI RV, PVR Abbas), LVEDD, LVESD, TAPSE / RVSP, ePLAR.Επιπλέον, ερευνήσαμε τις ακόλουθες παραμέτρους: IVA, δείκτη σφαιρικότητας (S / L ED-SI), LAI RV, TAPSE / RVSP, ePLAR, RV-IVRT, μεταβλητές πνευμονικής αντανάκλασης, αυξημένη πίεση, συμπεριλαμβανομένων των TAPSE, S ', RVFAC, MPI , των συστολικών και διαστολικών παραμέτρων της αριστερή κοιλία και ανέλυσε την αξία αυτών των δεικτών στην πρόβλεψη της δυσλειτουργίας της δεξιά κοιλία, ως ισχυρού και ανεξάρτητου προγνωστικού για την επιβίωση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Επιπλέον, η μειωμένη σύζευξη RV-PA (που παρουσιάζεται με αναλογία TAPSE / RVSP) φαίνεται να έχει ιδιαίτερη σημασία για τα αποτελέσματα ειδικά στο HFpEF. Τρεις βιοδείκτες μετρήθηκαν επίσης: NT-proBNP, hs-troponine, Galectine 3. Και μια υποομάδα 35 ασθενών ολοκληρώθηκε με δεξιό καθετηριασμό. Η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 17,8 μήνες. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η θνησιμότητα των 12 μηνών.Τα αποτελέσματα έδειξαν: Όλοι οι προαναφερθέντες ηχοκαρδιογραφικοί δείκτες (εκτός από τα AP / RVSPx100, RV MPI, S / L ED) διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών με ΡΗ-LHD και της ομάδας ελέγχου (p <0,05). Όλοι οι βιοδείκτες διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (p <0,05). Το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 39,1% στην ομάδα του ασθενούς. Το LVEF, το Galectine 3, η κατηγορία NYHA, η παρουσία διαβήτη και η βαλβιδοπάθεια διέφεραν σημαντικά μεταξύ των επιζώντων και των μη επιβλαβών στην ομάδα PH-LHD. Ωστόσο, αν και η πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, εντόπισε τη γαλακτίνη-3, την LV EF και την NYHA IV, ως τους ισχυρότερους παράγοντες πρόβλεψης για τη θνησιμότητα όλων των αιτιών. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς που πέθαναν από σοβαρό ΡΗ ή / και επιδεινούμενο HF (n = 25) είχαν ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα γαλεκτίνης-3> 30 ng / dl, Όλες οι αναλύσεις δείχνουν ότι το NYHA IV, γαλακτίνη> 30ng / dl και LVEF < Το 40% μπορεί να εντοπίσει ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας από όλες τις αιτίες. Και στην ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών, μόνο η προχωρημένη IV τάξη NYHA προέβλεψε σημαντική θνησιμότητα (95% CI: 0,016-0,253, p <0,001).Η παρούσα μελέτη παρουσιάζει την προγνωστική σημασία της λειτουργικής τάξης του NYHA στα αποτελέσματα σε ασθενείς με PVH και ότι πολλαπλές ηχοκαρδιογραφικές παράμετροι και βιοδείκτες επηρεάζονται στο PH-LHD. Επιπλέον, ορίζει ξεκάθαρα ότι εκτός από την προχωρημένη ηλικία και τις υψηλότερες πνευμονικές πιέσεις, οι ξεχωριστές αιμοδυναμικές παράμετροι που αντικατοπτρίζουν τόσο την εξασθένηση της πλήρωσης του LV όσο και την πνευμονική αγγειακή νόσο υπάγονται στο βασικό σύμπτωμα του HF και του PH.Η ομάδα 2 ΠΥ είναι συνήθως αναγνωρισμένη σε ασθενείς με χρόνια ΚΑ και φέρει σημαντικά αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας. Η ανάπτυξη μεικτού ΠΥ με δομική και / ή λειτουργική πνευμονική αγγειακή νόσο σχετίζεται με άλλους δείκτες αυξημένης σοβαρότητας και χρόνιας ΚΑ και συνεπάγεται αυξημένο κίνδυνο θανάτου.Η ΠΥ που σχετίζεται με την αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) είναι ένας παράγοντας κινδύνου για τα φτωχότερα αποτελέσματα και μια ένδειξη για προχωρημένες θεραπείες καρδιακής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων των ιατρικών, LVAD ή χειρουργικών ή καθετηριακών βαλβίδων επισκευής ή αντικατάστασης οι οποίες, παρά τον αυξημένο κίνδυνο επέμβασης, με εξαιρετικά αποτελέσματα και επίλυση της ΠΥ. Έτσι, οι μελλοντικές προσπάθειες θεραπείας πρέπει να στοχεύουν τόσο την αριστερή κοιλία όσο και το πνευμονικό αγγειακό σύστημα για να ανακουφίσουν τα συμπτώματα και να βελτιώσουν τα αποτελέσματα.