SUMOylation as a fine-tuner of mitochondrial homeostasis and ageing in Caenorhabditis elegans

Abstract

The insulin/IGF signalling pathway impacts lifespan across distant taxa, by controlling the activity of nodal transcription factors. In the nematode Caenorhabditis elegans, the transcription regulators DAF-16/FOXO and SKN-1/Nrf function to promote longevity under conditions of low insulin/IGF signalling and stress. The activity and sub cellular localization of both DAF-16 and SKN-1 is further modulated by specific posttranslational modifications, such as phosphorylation and ubiquitination. Here, we show that ageing elicits a marked increase of SUMO levels in C. elegans. In turn, SUMO fine-tunes DAF-16 and SKN-1 activity in specific C. elegans somatic tissues, to enhance stress resistance. SUMOylation of DAF-16 modulates mitochondrial homeostasis by interfering with mitochondrial dynamics and mitophagy. Our findings reveal that SUMO is an important determinant of lifespan, and provide novel insight, relevant to the complexity of the signalling mechanisms that influence gene expression to govern organismal survival in metazoans.

Το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης/προσομοιάζοντος στην ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα επηρεάζει τη διάρκεια της ζωής απομακρυσμένων εξελικτικά τάξεων, ελέγχοντας την δράση μεταγραφικών παραγόντων. Στο νηματώδη Caenorhabditis elegans και σε καταστάσεις χαμηλής σηματοδότησης του μονοπατιού της ινσουλίνης/ προσομοιάζοντος στην ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα και στρες, οι μεταγραφικοί παράγοντες DAF-16/FOXO και SKN-1/Nrf επάγουν τη μακροζωία. Η δράση και ο υπο-κυτταρικός εντοπισμός των DAF-16 και SKN-1 καθορίζονται περαιτέρω από συγκεκριμένες μετα-μεταγραφικές τροποποιήσεις, όπως η φωσφορυλίωση και η ουβικουϊτίνωση. Σ’ αυτή τη διδακτορική διατριβή, δείχνουμε ότι η γήρανση προκαλεί μια αξιοσημείωτη αύξηση στα επίπεδα της πρωτεϊνης SUMO στον C. elegans. Με τη σειρά της, η SUMO συντονίζει τη δράση των DAF-16 και SKN-1 σε συγκεκριμένους ιστούς του νηματώδη, ώστε να ενισχύσει την αντοχή στο στρες. Η σουμοϋλίωση του DAF-16 διαμορφώνει την ομοιόσταση των μιτοχονδρίων παρεμβαίνοντας στη μιτοχονδριακή δυναμική και τη μιτοφαγία. Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν ότι η SUMO είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της διάρκειας ζωής και παρέχει νέες ιδέες σχετικά με την πολυπλοκότητα των σηματοδοτικών μηχανισμών οι οποίοι επηρεάζουν την γονιδιακή έκφραση ώστε να καθορίσουν την επιβίωση του οργανισμού στα μετάζωα.