Αντιυπερτασική δράση και νεφρο-καρδιαγγειακή προστασία υπερτασικών ασθενών με τη χορήγηση αλισκιρένης

Abstract

Inhibition of the renin-angiotensin system (RAS) is a critical approach in the management of arterialhypertension, especially in patients with albuminuria. It is well proven that the direct renin inhibitoraliskiren shows comparable clinical efficacy to the angiotensin II receptor blocker valsartan on bloodpressure control and albuminuria. However, there is only limited data on the effect of these two RAS blockers in improving arterial stiffness. It has been also suggested that aliskiren has a long half-life and maintains a blood pressure lowering effect following a missed dose. Primary aim of this thesis was to investigate whether aliskiren or valsartan could improve arterial stiffness in hypertensive patients with albuminuria who are already on antihypertensive therapy. In addition, we tested the hypothesis that every other day (eod) administration of aliskiren has the same effects as the once daily (od) dosing in albuminuric hypertensive patients. Thirty-four patients with hypertension and albuminuria less than 1000 mg/g, after a washout period, were randomized to aliskiren or valsartan in a 24-week randomized parallel-group study. A nonsignificant difference in blood pressure was seen between the two treatment groups. Albuminuria was significantly reduced in both groups (56% for the aliskiren group, p<0.05, and 38% for the valsartan group, p<0.05). Only valsartan but not aliskiren significantly reduced carotid-femoral pulse wave velocity (–1.1 ± 0.8 m/s (p=0.02) for valsartan and +0.1 ± 0.7 m/s (ns) for aliskiren). No significant difference was found between the groups in arterial stiffness indices after the 24-week treatment period. Thirteen patients from the aliskiren group after the completion of the first 24-week follow up period were switched to an alternate day regime of aliskiren administration for an additional period of 24 weeks. At the end of the study, the 48-h ambulatory BP monitoring was divided into two 24 h periods. The mean 24h systolic BP, and the mean daytime systolic and diastolic BP were significantly lower (P < 0.05) in the first 24h (when aliskiren was administered) compared with the second period. Central hemodynamics showed no significant differences at any time during monitoring. Administration of aliskiren continued to have the same anti proteinuric effect on the alternate day protocol. Differences in plasma renin activity, plasma renin concentration, and aldosterone level measurements were not significant. The results of this study showed that valsartan improves the pulse wave velocity to a greater extent than aliskiren, despite similar antihypertensive and antiproteinuric effect. Overall aliskiren and valsartan appear to have a similar effect on the indices of arterial stiffness. Systematic review of the literature confirms these results. The BP lowering effect of the administration of aliskiren every 48 hours, although adequate, is less efficient compared with once daily administration, despite the fact that in terms of reducing albuminuria, it appears to be effective.

Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της ΑΙI (αΜΕΑ) και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της ΑΙΙ (ΑRΒs) είναι φάρμακα πρώτης επιλογής στην πρόληψη και τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης και της καρδιαγγειακής νόσου. Η αλισκιρένη, ο μοναδικός από το στόμα αναστολέας της ρενίνης, εμφανίζει αντιυπερτασική δράση παρόμοια ή και καλύτερη από αυτήν των άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων που αποκλείουν τον άξονα ρενίνης αγγειοτενσίνης όπως οι αΜΕΑ και οι ΑRΒs. Επίσης συγκρίσιμη είναι η αντιπρωτεϊνουρική της δράση με τους αΜΕΑ και τους ΑRΒs. Λίγα όμως είναι τα δεδομένα για την επίδραση της στην ευενδότητα των αγγείων και την αρτηριακή σκληρία. Επιπρόσθετα έχειπαρατηρηθεί πως ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου ξεπερνά τις 40 ώρες ενώ διατηρεί την αντιυπερτασική του δράση μετά από μία χαμένη δόση. Πρωτεύων σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί εάν η αλισκιρένη σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη μπορεί να βελτιώσει την αρτηριακή σκληρία σε υπερτασικούς ασθενείς με λευκωματουρία που βρίσκονται ήδη στην αντιυπερτασική αγωγή. Επιπλέον εξετάσαμε την υπόθεση αν η παρ’ ημέρα χορήγηση της αλισκιρένης έχει τα ίδια αποτελέσματα με την άπαξ ημερησίως σε υπερτασικούς ασθενείς με λευκωματινουρία. Τριάντα τέσσερις ασθενείς με υπέρταση και λευκωματουρία λιγότερο από 1000 mg/g, μετά από μιαπερίοδο έκπλυσης, τυχαιοποιήθηκαν στην αλισκιρένη ή βαλσαρτάνη σε μια 24-εβδομάδωντυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων. Μια μη σημαντική διαφορά στην αρτηριακή πίεσηπαρατηρήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας κατά την περίοδο της παρακολούθησης. Ηλευκωματουρία μειώθηκε στατιστικά σημαντικά και στις δύο ομάδες (56% για την ομάδα αλισκιρένη, p<0,05, και 38% για την ομάδα βαλσαρτάνη, p <0,05). Η βαλσαρτάνη αλλά όχι η αλισκιρένη μείωσε σημαντικά ταχύτητα σφυγμικού κύματος σε καρωτίδο-μηριαίο επίπεδο (-1,1 ± 0,8 m/s (p = 0.02) για τη βαλσαρτάνη και 0,1 ± 0,7 m/s (ns) για την αλισκιρένη, αντίστοιχα). Μετά από περίοδο παρακολούθησης 24 εβδομάδων δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στη μεταβολή των δεικτών της αρτηριακής σκληρίας. Δεκατρείς ασθενείς από την ομάδα της αλισκιρένης μετά την ολοκλήρωση της περιόδου παρακολούθησης των 24 εβδομάδων συνέχισαν την παρακολούθηση και πέρασαν σε πρόγραμμα παρ’ ημέρα χορήγησης της αλισκιρένης για ένα επιπλέον χρονικό διάστημα 24 εβδομάδων. Στο τέλος της παρακολούθησης αξιολογήθηκε 48ωρη περιπατητική παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης σε δύο περιόδους. Η μέση συστολική 24ωρη αρτηριακή πίεση, και η μέση ημερήσια συστολική και διαστολική 24ωρη αρτηριακή πίεση ήταν σημαντικά χαμηλότερα (p<0,05) στο πρώτο 24h (όταν ο ασθενής λάμβανε την αλισκιρένη) συγκριτικά με το δεύτερο 24ωρο. Οι δείκτες της αρτηριακής σκληρίας δεν παρουσίασαν σημαντικές διαφορές σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η χορήγηση της αλισκιρένης εξακολούθησε να έχει την ίδια επίδραση στην πρωτεϊνουρία στο πρωτόκολλο της παρ’ ημέρα χορήγησης. Οι διαφορές στην δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος, στη συγκέντρωση ρενίνης στο πλάσμα, και στις μετρήσεις της αλδοστερόνης δεν ήταν σημαντικές. Τα αποτελέσματα της μελέτης μάς έδειξαν ότι η βαλσαρτάνη βελτιώνει την ταχύτητα σφυγμικού κύματος σε μεγαλύτερο βαθμό από την αλισκιρένη, παρά την παρόμοια αντιυπερτασική και αντιπρωτεϊνουρική δράση. Συνολικά όμως τόσο η αλισκιρένη όσο και η βαλσαρτάνη φαίνεται να έχουν παρόμοια επίδραση στους δείκτες της αρτηριακής σκληρίας. Συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας επιβεβαιώνει αυτά τα αποτελέσματα. Η αντιυπερτασική δράση της χορήγησης αλισκιρένης κάθε 48 ώρες, αν και επαρκής, είναι λιγότερο αποτελεσματική παρά την ικανοποιητική αντιπρωτεϊνουρική της δράση.