Η επίδραση της ασύγχρονης κοιλιακής διέγερσης μετά από μόνιμη καρδιακή βηματοδότηση από την κορυφή της δεξιάς κοιλίας στην εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας: προβλεπτικοί δείκτες εμφάνισης κοιλιακής δυσλειτουργίας

Abstract

Cardiac pacing is indisputably the only effective treatment for symptomatic bradycardia. However, right ventricular apical pacing has proven to induce electrical and mechanical dyssynchrony leading to asynchronous ventricular contraction, diastolic dysfunction, alterations in regional mechanical function and loading, myocardial perfusion and autonomic innervation and alterations in the expression of genes regulating myocardial contraction and hypertrophy. In a substantial percentage of paced patients the aforementioned adverse effects result in developing pacemaker induced cardiomyopathy (PICM), the incidence of which ranges from 3% annually to 26% after long-term follow up. Its prevalence depends on the interactions between numerous factors either patient-specific or pacing-related. Patient-specific factors comprise the presence of intrinsic AV and ventricular conduction disturbances, baseline atrial rhythm, left ventricular ejection fraction (EF), presence of heart failure (HF) and/or coronary artery disease (CAD) at the time of implantation. Pacing-related factors include the mode of pacing, site of ventricular lead, duration of paced QRS, percentage of ventricular pacing and duration of pacing.Before birth, cardiac metabolism is based on carbohydrates for energy provision. However, post-natal energy substrate metabolism switches to fatty acid oxidation and to the expression of “adult” isoforms of metabolic enzymes and myocardial proteins. In conditions of hemodynamic or metabolic stress the post-natal heart returns to the so-called “fetal gene program” which includes the preference of carbohydrates over fatty acidsas substrates for evergy provision and an isoform switch of many proteins including metabolic enzymes and sarcomeric proteins.We hypothesized that right ventricular apical pacing may induce alterations in the expression of myocardial genes that procede deterioration of myocardial function and geometry of the left ventricle. Therefore, the aim of our study was to assess early changes in the expression of certain genes related to contractile apparatus and excitation-contraction coupling proteins, in peripheral blood cells of patients with preserved left ventricular function, who underwent long-term right ventricular apical pacing.We enrolled 52 consecutive patients with preserved ejection fraction who underwent pacemaker implantation for bradycardic indications. Group A consisted of 24 individuals with atrioventricular conduction disturbances and group B of 28 patients with sinus node disease. In group A, peripheral blood mRNA levels of the gene sarcoplasmic reticulum calciumATPase decreased at 3, 6, and 12 months’ follow-up, while a-myosin heavy chain (MHC) decreased and β-MHC increased until 6 months follow-up. In this group, 25% of patients demonstrated significant LV remodelling. At 4 years, LV end-systolic diameterincreased from 29.67±3.39 mm at baseline to 35.38±4.22 mm, LV end-diastolic diameter increased from 50±4.95 to 56.71±5.52 mm and ejection fraction declined from 63.04±10.22 to 52.83±10.81%. Early alterations in gene expression were associated with a deterioration in LV function and geometry that became apparent months later. In group B, echocardiographic indexes and mRNA levels of the evaluated genes demonstrated no statistically significantchanges.According to the findings of our study, permanent RVA pacing in patients with preserved ejection fraction is associated with alterations in the expression of genes regulating LV contractile function and hypertrophy, measured in the peripheral blood. These alterations are traceable at an early stage, before echocardiographic changes are apparent and are associated with LV remodelling that becomes evident in the long term.

Η καρδιακή βηματοδότηση αποτελεί αναμφισβήτητα τη μόνη αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της συμπτωματικής βραδυκαρδίας. Εισάγει ωστόσο ηλεκτρικό και μηχανικό δυσυγχρονισμό που σε σημαντικό ποσοστό ασθενών μπορεί να οδηγήσει σε ασύγχρονη κοιλιακή σύσπαση, μειωμένη συσταλτική λειτουργικότητα, διαστολική δυσλειτουργία, διάταση της αριστεράς κοιλίας με ασύμμετρη υπερτροφία, περιοχικές διαταραχές στην αιμάτωση και την κατανάλωση οξυγόνου, αυξημένο συμπαθητικό τόνο και διαταραχές στην έκφραση πρωτεινών που σχετίζονται με την ομοιόσταση του ασβεστίου και την κοιλιακή συστολή. Η συχνότητα εμφάνισης μυοκαρδιοπάθειας επαγόμενης από βηματοδότηση (PICM) ποικίλει σε διάφορες μελέτες από 3% ετησίως εως και 26% μετά από μακροχρόνια παρακολούθηση. Έχουν ενοχοποιηθεί αρκετοί παράγοντες για την εμφάνιση PICM που είτε σχετίζονται με τον ασθενή όπως η ύπαρξη κολπικής μαρμαρυγής κατά την εμφύτευση, διαταραχών στην κολποκοιλιακή ή ενδοκοιλιακή αγωγή, το χαμηλό κλάσμα εξώθησης και η παρουσία στεφανιαίας νόσου ή καρδιακής ανεπάρκειας είτε σχετίζονται με τη βηματοδότηση όπως είναι το είδος της βηματοδότησης και η θέση του βηματοδοτικού καλωδίου, το εύρος του βηματοδοτικού QRS, το ποσοστό της κοιλιακής βηματοδότησης καθώς και η διάρκεια της βηματοδότησης. Κατά την εμβρυική ζωή ο μεταβολισμός του μυοκαρδίου βασίζεται στην καύση υδρογονανθράκων για την παραγωγή ενέργειας. Φυσιολογικά μετά τον τοκετό πραγματοποιείται στροφή στην οξείδωση των λιπαρών οξέων και η αλλαγή αυτή συνοδεύεται από έκφραση “ενήλικων΄΄ ισομορφών μεταβολικών ενζύμων και άλλων μυοκαρδιακών πρωτεινών. Ωστόσο, καταστάσεις αιμοδυναμικού ή μεταβολικού στρες όπως η καρδιακή ανεπάρκεια επαναενεργοποιούν το λεγόμενο “εμβρυικό γονιδιακό πρόγραμμα”. Το εμβρυικό γονιδιακό πρόγραμμα εκτός από τη στροφή στην καύση των υδρογονανθράκων περιλαμβάνει την έκφραση άλλων ισομορφών πολλών πρωτεινών είτε μεταβολικών ενζύμων είτε πρωτεινών του σαρκομερίου όπως οι βαριές αλυσίδες της μυοσίνης και α-ακτίνης.Υποθέσαμε ότι η βηματοδότηση από την κορυφή της δεξιάς κοιλίας μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολές στην έκφραση μυοκαρδιακών γονιδίων που προηγούνται της επιδείνωσης της λειτουργικότητας και της γεωμετρίας της αριστεράς κοιλίας οι οποίες γίνονται εμφανείς υπερηχογραφικά ή κλινικά σε πολύ μεταγενέστερο στάδιο. Επομένως, ο στόχος της μελέτης μας ήταν να ανιχνεύσει πρώιμες μεταβολές στο περιφερικό αίμα στην έκφραση επιλεγμένων γονιδίων που σχετίζονται με την συσταλτικότητα της αριστεράς κοιλίας ασθενών με διατηρημένη λειτουργικότητα που υποβλήθηκαν σε μακροχρόνια βηματοδότηση από την κορυφή της δεξιάς κοιλίας. Στη μελέτη συμμετείχαν 52 ασθενείς με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης που υποβλήθηκαν σε εμφύτευση μόνιμου τεχνητού βηματοδότη λόγω βραδυκαρδικών ενδείξεων. Η ομάδα Α συμπεριέλαβε 24 ασθενείς που βηματοδοτήθηκαν λόγω διαταραχών κολποκοιλιακής αγωγμότητας, ενώ η ομάδα Β 28 ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου. Στην ομάδα Α, τα επίπεδα m-RNA στο περιφερικό αίμα του γονιδίου Ca-ΑTP-άση του σαρκοπλασματικού δικτύου (SERCA) μειώθηκαν στους 3, 6 και 12 μήνες παρακολούθησης, ενώ τα επίπεδα m-RNA στο περιφερικό αίμα του γονιδίου για την βαρεία αλυσίδα της α-μυοσίνης (α-MHC) μειώθηκαν και του γονιδίου για την βαρεία αλυσίδα της β-μυοσίνης (b-MHC) αυξήθηκαν μέχρι τον 6ο μήνα παρακολούθησης. Σε αυτήν την ομάδα, το 25% των ασθενών παρουσίασαν σημαντική αρνητική αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας. Μετά από 4 χρόνια παρακολούθησης η τελοσυστολική διάμετρος της αριστεράς κοιλίας αυξήθηκε από 29.67 ± 3.39 mm κατά τη στιγμή της εμφύτευσης σε 35.38 ± 4.22 mm, η τελοδιαστολική διάμετρος αυξήθηκε από 50 ± 4.95mm σε 56.71 ± 5.52mm και το κλάσμα εξώθησης μειώθηκε από 63.04 ± 10.22% σε 52.83 ± 10.81%. Πρώιμες μεταβολές που παρατηρήθηκαν στην έκφραση των γονιδίων στο περιφερικό αίμα, σχετίστηκαν με επιδείνωση στην λειτουργικότητα και γεωμετρία της αριστεράς κοιλίας που έγινε εμφανής μήνες αργότερα. Στην ομάδα Β, δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές μεταβολές τόσο στους υπερηχογραφικούς δείκτες όσο και στην έκφραση των γονιδίων.Με βάση τα ευρήματα της μελέτης η μόνιμη βηματοδότηση από την κορυφή της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με διατηρημένη λειτουργικότητα σχετίζεται με μεταβολές στο περιφερικό αίμα στην έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την συσταλτικότητα και την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας. Αυτές οι μεταβολές είναι ανιχνεύσιμες σε πρώιμο στάδιο, πριν γίνουν εμφανείς οι μεταβολές στους υπερηχογραφικούς δείκτες και σχετίζονται με αρνητική αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας που γίνεται εμφανής σε μεταγενέστερο στάδιο.