Γενετική μελέτη σε γονίδια που σχετίζονται με την εμφάνιση και την έκβαση ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία

Abstract

Intracerebral hemorrhage accounts for 10-15% of all strokes, could be caused by a wide spectrum of disorders and is more likely to result in death or major disability than ischemic stroke. A limited number of genetic variants have been linked to the development of intracerebral hemorrhage(ICH). Integrin AV and/or B8-deficient mice were found to develop ICH. The present candidate gene association study was designed to investigate possible influence of integrin AV (ITGAV) and integrin B8 (ITGB8) gene region polymorphisms on the risk of ICH. 1015 participants (250 Greek and 193 Polish patients with primary ICH and 250 Greek and 322 Polish controls) were included in the study. Using logistic regression analyses, 11 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) for ITGAV and 11 for ITGB8 gene were tested for associations with ICH risk, lobar ICH risk and non-lobar ICH after adjustment for age, gender, history of hypertension and country of origin. Linear regression models were used to test the effect of tag SNPs on the ICH age of onset. Correction for multiple comparisons was carried out. The rs7565633 tag SNP of the ITGAV gene was independently associated with the risk of lobar ICH in the codominant model of inheritance [odds ratio (95 % confidence interval (CI)) 0.56 (0.36–0.86), p = 0.0013]. Furthermore, heterozygous individuals of the rs10251386 and the rs10239099 of the ITGB8 gene had significantly lower age of ICH onset compared to the wild-type genotypes [regression coefficient (b) -3.884 (95 % CI -6.519, -1.249), p = 0.0039 and b = -4.502 (95 % CI -7.159, -1.845), p = 0.0009, respectively]. Polymorphisms at rs3911238 of the ITGAV gene and rs752474 of the ITGB8 gene modified six month mRS outcome. The present study provides preliminary indication for an influence of ITGAV gene tag SNP in the development of lobar ICH and of ITGB8 gene variants in the age of ICH onset. An effect of both ITGAV and ITGB8 gene polymorphisms on ICH outcome was also supported by our findings.

Οι αυτόματες ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες αντιπροσωπεύουν το 10-15% των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, έχουν ποικίλη αιτιολογία και προκαλούν δυσανάλογα μεγαλύτερη θνητότητα και νοσηρότητα από τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά. Ένας περιορισμένος αριθμός γενετικών παραλλαγών έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας. Έχει βρεθεί ότι πειραματοζωα που δεν εκφράζουν την ιντεγκρίνη AV ή/και την Β8 παρουσιάζουν ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Η παρούσα μελέτη συσχέτισης υποψήφιων γονιδίων σχεδιάστηκε με σκοπό την διερεύνηση της πιθανής επίδρασης των πολυμορφισμών στην περιοχή των γονιδίων των ιντεγκρινών ΑV (ITGAV) και B8 (ITGB8) στον κίνδυνο εμφάνισης ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας σε ενήλικες ασθενείς. 1015 ασθενείς (250 Έλληνες και 193 Πολωνοί με πρωτοπαθή ενδοεγκεφαλική αιμορραγία καθώς και 250 Έλληνες και 322 Πολωνοί στην ομάδα ελέγχου) συμμετείχαν στη μελέτη. Με τη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης, 11 σημειακοί νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί σήμανσης (tagSNPs) για το ITGAV και 11 για το ITGB8 γονίδιο ελέγχθηκαν για πιθανή συσχέτιση με τον κίνδυνο για ΕΕΑ, με τον κίνδυνο για λοβώδη ΕΕΑ και μη λοβώδη ΕΕΑ αφού διορθώθηκε για την ηλικία, το φύλο, ιστορικό υπέρτασης και χώρα προέλευσης. Η επίδραση των tagSNPs στη ηλικία εμφάνισης ΕΕΑ ελέγχθηκε με ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Η συσχέτισή τους με την έκβαση των ΕΕΑ διερευνήθηκε με τον υπολογισμό γενικευμένων λόγων πιθανοτήτων. Το rs7565633 tag SNP του γονιδίου ITGAV, βρέθηκε ότι σχετίζεται ανεξάρτητα με τον κίνδυνο εμφάνισης λοβώδους ΕΕΑ σε ένα συνεπικρατούν μοντέλο κληρονόμησης [OR 0.56; 95 % CI 0.36–0.86, p= 0.0013]. Επιπλέων, ετεροζυγώτες για το rs10251386 και το rs10239099 του γονιδίου ITGB8 είχαν σημαντικά μικρότερη ηλικία έναρξης ΕΕΑ συγκρινόμενοι με τους συνηθισμένους γονότυπους [συντελεστής παλινδρόμησης (b) -3.884 (95 % CI -6.519, -1.249), p = 0.0039 και b = -4.502 (95 % CI -7.159, -1.845), p = 0.0009, αντίστοιχα]. Πολυμορφισμοί στο rs3911238 του ITGAV και στο rs752474 του ITGB8 φαίνεται ότι επιδρούν στο mRS εξαμήνου. Η παρούσα μελέτη παρέχει σημαντικές ενδείξεις για τη συσχέτιση ενός πολυμορφισμού του ITGAV γονιδίου με την εμφάνιση λοβώδους ΕΕΑ, στην επίδραση πολυμορφισμών του ITGB8 γονιδίου στην ηλικία εμφάνισης ΕΕΑ, καθώς και στη συσχέτιση και των δύο γονιδίων με την έκβαση.