Προοπτική μελέτη της καρδιακής προσβολής σε ασθενείς με συστηματικό σκληρόδερμα

Abstract

Background: Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by widespread vascular lesions and fibrosis of the skin and internal organs. Severe organ involvement occurs within the first 3 years in 45%-55% of the patients with SSc. Severe pulmonary fibrosis, renal crisis and cardiac disease, each carries a similarly bad prognosis, with 5-year survival of ~50%. Cardiac involvement may affect the endocardium, myocardium and pericardium, separately or concomitantly. As a consequence, pericardial effusion, arrhythmias, conduction disease, valvular regurgitation, myocardial ischaemia, myocardial hypertrophy and heart failure may develop. Pulmonary arterial hypertension and renal and lung involvement can also affect cardiac status adversely. Although the frequency of cardiac abnormalities has been identified in autopsy series in more than 80% of the patients, a clinical diagnosis of cardiac involvement is made much less often. Objective: To assess the incidence of cardiac lesions in asymptomatic patients with systemic sclerosis (SSc) of at least 3 year duration, examine the progression of those patients during the next at least 3 years of regular follow-up and search for possible differences of these lesions between the diffuse and the limited type of the disease. Patients and Methods: Sixty nine consecutive patients with SSc (aged 50.8±12.5 years, 63 women) without clinically evident cardiac involvement were evaluated electrocardiographically (ECG and 24-hour Holter recordings) and echocardiographically for cardiac involvement. There were 42 patients with diffuse SSc (aged 49.1±11.4 years, disease duration of 8.5±6.2 years) and 27 patients with limited SSc (aged 53.5±13.7 years, disease duration of 9.1±6.6 years). ‘’Healthy’’ subjects matched 1:1 with patients for age, gender and body mass index served as controls for ECG and Holter recordings. Sixty six of the pts (three patients were lost in follow-up) were reevaluated electrocardiographically (ECG at least annually and 24-hour Holter recordings every three years) and echocardiographically at least annually. Echocardiographic parameters measured included: Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF), Pulmonary Arterial Systolic Pressure (PASP) and diastolic dysfunction of Left Ventricular (LV). Spatial QRS-T angle (spQRS-Ta), an established marker of ventricular repolarisation heterogeneity and a strong independent predictor of cardiac morbidity and mortality in the general population, was also obtained. Therapeutic decisions and interventions were made according to the findings. Results: At baseline, among the sixty-nine SSc patients, eight (11.6%) and one (1.5%) had incomplete and complete Right Bundle Branch Block (RBBB), respectively, four (5.8%) had Left Bundle Branch Block (LBBB), four (5.8%) had Left Anterior Hemiblock (LAH) and one (1.5%) had Left ventrticular Hypertrophy (LVH). SpQRS-Ta was wider in SSc (median value 15.6°, interquartile range 10.6–24.3°) than controls (10.5°, 7.3–13.5°, p=0.0001) and was not associated with skin fibrosis extent or specific clinical manifestations and autoantibodies. Twenty-four-hour Holter recordings revealed couplets of ventricular beats in six (Lown class IVa) and non-sustained ventricular tachycardia in five patients (Lown class IVb); spQRS-Ta was wider in those eleven patients with serious ventricular arrhythmia than the remaining patients (24.9°, 14.9–31.3° vs. 14.4°, 9.6–22.3°; p=0.02). Both the patients with limited scleroderma and serious ventricular arrhythmia and those with limited scleroderma and PASP>40mmHg had a wider spQRS-Ta(26.3,19.9-31.3, p=0.02 and 22, 13.5- 27.6, p=0.03, respectively). A spQRS-Ta>19.3° demonstrated 80% sensitivity and 68% specificity (area under the curve 0.81, p=0.02) to predict the presence of non-sustained ventricular tachycardia in Holter monitoring. Severe ventricular arrythmias were associated with elevated PASP>40mmHg (P=0.024), especially in the limited type of the disease (p=0.031). During the next 5.5±2.1 years, 66 of 69 patients were closely monitored in an effort to promptly diagnose and treat any deterioration of cardiac function. There was no cardiac-related death among the 4 patients who died during the follow-up. Three patients developed pericarditis (4.5%) and one hypertrophic cardiomyopathy (1.5%), eight patients (12.1%) developed atrial fibrillation and four patients (6.0%) had a pacemaker implanted. There was an increase in the number of patients with LV diastolic dysfunction (p=0.0026). The patients with disease duration >5 years when entering the study and those with diffuse SSc were more prone to develop diastolic dysfunction of the LV at the end of the study (p=0.02). Although none of the patients developed cardiac insufficiency, there was a significant reduction of the LVEF (p=0.049) at follow-up end. An increase of 4.5% and 5.6% regarding the patients with eosophageal and intestinal involvement was evident at the end of the study, respectively, while a decrease of 6.1% was observed in the number of patients with elevated PASP, probably due to the use of endothelin inhibitors. The spQRS-Ta did not change significantly at follow-up end. Episodes of Lown class>3 (serious arrythmias) were not significantly increased, although there was a significant decrease of the patients without ectopic beats (Lown class 0, p=0.016). The administration of calcium channel blockers and angiotensin-converting-enzyme inhibitors was increased by 12.1% and 3%, respectively. Anti-arrythmics and endothelin inhibitors were added to the treatment when necessary. Conclusion: The results of this prospective cardiological study in a contemporary typical cohort of patients with SSc indicate that late cardiac involvement is common but relatively benign, probably due to the close monitoring and aggressive therapy. PAH should not be the only goal of treatment. Simple screening tests are essential and should be used at least annually in everyday practice. The use of innovative drugs in combination with the conventional cardiological drugs could help in the prevention of serious events.

Εισαγωγή: H Συστηματική Σκλήρυνση (ΣΣ) αποτελεί μία συστηματική νόσο του συνδετικού ιστού, που προσβάλλει το δέρμα και τα εσωτερικά όργανα και χαρακτηρίζεται από ίνωση, αγγειοπάθεια και ανοσιακές διαταραχές. Σοβαρή προσβολή των οργάνων εμφανίζεται μέσα στα τρία πρώτα χρόνια στο 45%-55% των ασθενών με ΣΣ. Οι ασθενείς με σοβαρή πνευμονική ίνωση, νεφρική κρίση και καρδιακή προσβολή έχουν παρόμοια κακή πρόγνωση, με περίπου 50% 5ετή επιβίωση. Η καρδιακή συμμετοχή μπορεί να επηρεάσει το ενδοκάρδιο, το μυοκάρδιο και το περικάρδιο, ξεχωριστά ή ταυτόχρονα. Ως αποτέλεσμα αναπτύσσονται περικαρδιακές συλλογές, κολπικές και κοιλιακές αρρυθμίες, διαταραχές αγωγιμότητας, ανεπάρκειες βαλβίδων μυοκαρδιακή ισχαιμία και υπερτροφία και καρδιακή ανεπάρκεια. Επιπλέον, η ΠΑΥ και η νεφρική και αναπνευστική συμμετοχή μπορούν να επηρεάσουν δυσμενώς την καρδιολογική κατάσταση. Αν και η συχνότητα των καρδιολογικών διαταραχών έχει αναγνωριστεί σε βιοψίες στο 80% των ασθενών, η κλινική τους διάγνωση γίνεται πολύ λιγότερο συχνά.Σκοπός: Η ανεύρεση και καταγραφή των καρδιακών βλαβών σε ασθενείς που επέζησαν της πρώιμης φάσης του συστηματικού σκληροδέρματος (δηλ. των πρώτων 3 ετών) χωρίς κλινική ένδειξη καρδιακής νόσου και των πιθανών διαφορών μεταξύ διάχυτης και περιορισμένης μορφής της νόσου. Επιπλέον σκοπό απετέλεσε η μελέτη της προόδου της καρδιακής προσβολής τέτοιων ασυμπτωματικών ασθενών με ανάλυση δεδομένων αυτών των ασθενών που συμπλήρωσαν συστηματική παρακολούθηση (follow up) τουλάχιστον 3 ετών.Ασθενείς και Μέθοδος: Εξήντα εννέα διαδοχικοί ασθενείς με ΣΣ (ηλικίας 50.8±12.5 ετών, 63 γυναίκες) χωρίς κλινικά εμφανή καρδιακή συμμετοχή εκτιμήθηκαν ηλεκτροκαρδιογραφικά [ΗΚΓ και 24-ωρη καταγραφή (Holter ρυθμού)] και υπερηχογραφικά. Οι 42 ασθενείς έπασχαν από διάχυτη ΣΣ (ηλικίας 49.1±11.4 ετών, με διάρκεια νόσου 8.5±6.2 έτη) και οι 27 από περιορισμένη ΣΣ (ηλικίας 53.5±13.7 ετών με διάρκεια νόσου 9.1±6.6 έτη). 69 ΄υγιείς΄ μάρτυρες εξομοιωμένοι 1:1 με τους ασθενείς για την ηλικία, το φύλο και το δείκτη μάζας σώματος χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα ελέγχου για το ΗΚΓ και το Holter ρυθμού. 66 από τους ασθενείς (3 ασθενείς χάθηκαν στη διάρκεια της παρακολούθησης) επανεκτιμήθηκαν με ΗΚΓ και υπέρηχο καρδιάς τουλάχιστον ετησίως και με 24-ωρο Holter ρυθμού τουλάχιστον κάθε τρία χρόνια. Υπολογίστηκε, επίσης, η ανυσματική γωνία QRS-T (spQRS-Ta), ένας καθιερωμένος δείκτης της ετερογένειας της κοιλιακής επαναπόλωσης και ισχυρός ανεξάρτητος παράγοντας πρόβλεψης καρδιακής νοσηρότητας και θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό. Οι υπερηχογραφικές παράμετροι που υπολογίστηκαν ήταν: το Κλάσμα εκώθησης (KE) της αριστερής κοιλίας (ΑΚ), η Συστολική Πίεση της Πνευμονικής Αρτηρίας (PASP) και η διαστολική δυσλειτουργία της ΑΚ. Άμεσες παρεμβάσεις γίνονταν ανάλογα με τα ευρήματα.Αποτελέσματα: Μεταξύ των εξήντα εννέα ασθενών με ΣΣ, οκτώ (11.6%) και ένας (1.5%) είχαν ατελή και πλήρη αποκλεισμό δεξιού σκέλους (RBBB), αντίστοιχα, τέσσερις είχαν αποκλεισμό αριστερού σκέλους (LBBB)(5.8%), τέσσερις (5.8%) πρόσθιο αριστερό ημισκελικό αποκλεισμό (LΑH) και ένας (1.5%) υπερτροφία αριστερής κοιλίας (LVH). H spQRS-Ta ήταν μεγαλύτερη στη ΣΣ (διάμεσος 15.6°, τεταρτημόρια 25-75% 10.6–24.3°) από τους μάρτυρες (10.5°, 7.3–13.5°, p=0.0001) και δε σχετιζόταν με την έκταση της δερματικής προσβολής ή με τις κλινικές ή εργαστηριακές εκδηλώσεις της νόσου στην αρχή της μελέτης. Η 24-ωρη ΗΚΓ καταγραφή αποκάλυψε ζεύγη έκτακτων κοιλιακών συστολών σε εξ ασθενείς (τάξη Lown IVa) και μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία σε πέντε ( τάξη Lown IVb)∙ η spQRS-Ta ήταν ευρύτερη σ’αυτούς τους έντεκα ασθενείς με τη σοβαρή κοιλιακή αρρυθμία απ’ ό,τι στους υπόλοιπους (24.9°, 14.9–31.3° vs. 14.4°, 9.6–22.3°, p=0.02). Τόσο οι ασθενείς με περιορισμένη ΣΣ και σοβαρή κοιλιακή αρρυθμία (26.3,19.9-31.3, p=0.02), όσο και οι ασθενείς με περιορισμένη ΣΣ και PASP>40mmHg (22, 13.5- 27.6, p=0.03) εμφάνιζαν μεγαλύτερη spQRS-Ta. Μία spQRS-Ta>19.3° εμφάνιζε 80% ευαισθησία και 68% ειδικότητα (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη 0.81, p=0.02) στην πρόβλεψη μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας στο Holter ρυθμού. Οι σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες σχετιζόταν με την υψηλή PASP>40 mmHg (p=0.024), ειδικά για την περιορισμένη μορφή της νόσου (p=0.031).Για ένα χρονικό διάστημα 5.5±2.1 ετών, 66 από τους 69 ασθενείς παρακολουθήθηκαν στενά σε μια προσπάθεια έγκαιρης διάγνωσης και αντιμετώπισης της έκπτωσης της καρδιακής λειτουργίας. Δεν υπήρξε θάνατος σχετιζόμενος με καρδιακά αίτια μεταξύ των τεσσάρων θανάτων (6%). Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης, τρεις ασθενείς ανέπτυξαν περικαρδίτιδα (4.5%) και ένας υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (1.5%), οκτώ ασθενείς (12.1%) εμφάνισαν κολπική μαρμαρυγή και σε τέσσερις έγινε εμφύτευση βηματοδότη (6.0%). Υπήρξε, επίσης, αύξηση του αριθμού των ασθενών με διαστολική δυσλειτουργία της ΑΚ (p=0.0026). Οι ασθενείς με διάρκεια νόσου >5 ετών κατά την είσοδο στη μελέτη και αυτοί με διάχυτη ΣΣ ήταν πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη διαστολικής δυσλειτουργίας της ΑΚ στο τέλος της μελέτης (p=0.02). Αν και κανείς ασθενής δεν ανέπτυξε καρδιακή ανεπάρκεια, υπήρξε σημαντική μείωση του ΚΕ της ΑΚ (p=0.049). Μία αύξηση της τάξεως του 4.5% και 5.6% παρατηρήθηκε στο τέλος της μελέτης σ’ ό,τι αφορά την οισοφαγική και εντερική προσβολή, αντίστοιχα, ενώ μείωση 6.1% των ασθενών με αυξημένη PASP ήταν εμφανής, πιθανόν λόγω της χρήσης αναστολέων ενδοθηλίνης. Η spQRS-Ta δεν είχε αλλάξει σημαντικά στο τέλος της μελέτης. Τα επεισόδια τάξης Lown>3 (σοβαρές αρρυθμίες) δεν αυξήθηκαν σημαντικά, αν και υπήρξε σημαντική μείωση των ασθενών χωρίς έκτακτες κοιλιακές συστολές (τάξη Lown 0, p=0.016). Η χορήγηση των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου και των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης Ι αυξήθηκε κατά 12.1% και 3%, αντίστοιχα, ενώ προσετέθησαν τόσο αντιαρρυθμικά, όσο και αναστολείς της ενδοθηλίνης, όπου κρίθηκε αναγκαίο.Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα αυτής της προοπτικής καρδιολογικής μελέτης σε μια σύγχρονη, τυπική κοόρτη ασθενών με ΣΣ υποδεικνύει ότι η όψιμη καρδιακή προσβολή είναι συχνή, αν και σχετικά καλοήθης, πιθανόν λόγω της στενής παρακολούθησης και της επιθετικής αντιμετώπισης. Η πνευμονική υπέρταση δεν πρέπει να είναι ο μόνος θεραπευτικός στόχος, ενώ όλοι οι ασθενείς με ΣΣ πρέπει, ανά έτος τουλάχιστον, να ελέγχονται με τις απλές κλασσικές μεθόδους. Η χρήση των νεοτέρων σε συνδυασμό με τα συμβατικά καρδιολογικά φάρμακα μπορούν να βοηθήσουν στην κατεύθυνση της πρόληψης σοβαρών καρδιολογικών συμβαμάτων.