Συγκριτική εκτίμηση αποτελεσμάτων της δερμοαντίδρασης mantoux και της μεθόδου QuantiFERON (QRF- ποσοτική μέτρηση της ιντερφερόνης -γ) σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς με κακοήθη αιματολογικά νοσήματα

Abstract

Tuberculosis remains a major public health disease and the leading infectious cause of death worldwide. It presents increased mortality and morbidity and is endemic in the underdeveloped countries of the world. It causes more than one million deaths annually, mainly in the developing world. While the global incidence of tuberculosis has been steadily declining over the past two decades, there has been a steady increase in areas in Africa, South-East Asia and eastern geographic Europe. In Greece, it is a mandatory disease. In our country about 600 new cases per year are reported annually, with decreasing trend of yearly reporting. About two thirds of the reported cases are Greek citizens and 1/3 foreigners. Most cases of Greeks occur in the ages of over 65, and of the aliens in productive ages 25 to 34. Increased average location in Central Greece and Attica, while declining in Crete and the Aegean islands. The primary site of the disease is pulmonary (> 64%). Presence of a cave in the chest a / a (A = 16,2%, E = 20,4%). The disease has been under control since 1990. 10% of people with LaternTBI have an active infection in their lives. In immunocompromised patients the percentage is significantly increased (up to 50%).Their number is rising due to anti-cancer therapies, transplants, immunosuppressive drugs in the treatment of autoimmune diseases and HIV infection. An important role in diagnosis is played by medical history and imaging examinations. Until recently, the only method of diagnosing LTBI was the Mantoux test. Intramural infusion of tuberculin is an extract of tuberculosis mycobacteria with low molecular weight active protein components. Tuberculin used internationally is PPDS and PPD-RT-23. Positive test: Filtration diameter> 10mm or in countries with atypical MB doubts reactions of diameter of 5 -10mm (cross-immunity). In Greece, tests of> 5mm are considered positive in adults and children Positive Mantoux means:1. Infection or disease from bacteria of the MT group2. Infection with non-tuberculosis mycobacteria3. Previous vaccination with BCG. The measurement of interferon-γ by the QuantiFERON TB-Gold In Tube method is an in vitro test for cell-dependent immunity in antigenic peptides simulated with mycobacteria proteins. These ESAT-6, CFP-10, TB7.7 proteins are absent from all strains of BCG and non-tubular mycobacteria (except M. kansasii, M. marinum, M. szulgai). It is a diagnostic test for LTBI but also a useful tool for TB in diseased patientA positive result means a possible infection by M. tuberculosis. Negative means that there is probably no M. tuberculosis infection. Unspecified is an uncertain outcome, primarily due to: reduced immune response (low CD4, immunosuppressive therapy) or incorrect collection, transport and treatment of the sample. Retesting in 50% of cases usually gives a clear answer. This study compared the effectiveness of LTBI detection through Mantoux dermal reaction and QuantiFERON TB Gold IT in patients with malignant haematological diseases during the 2012-2013 period. Patients with active tuberculosis, a history of a possible or confirmed diagnosis of tuberculosis, prior antiretroviral therapy were excluded from the study. The mean age of the patients was 70 years and the male / female ratio was 1.26. Individual and family history of patients, epidemiological and clinical features, laboratory tests, previous treatments, and recent radiographic findings from chest x-rays. The present study highlighted the following: Studies conducted to date contain limited quantitative assessment data in patients with haematological malignancies. The data available include inhomogeneous populations.This is the first study to study the performance of QFT-GIT in patients with haematological diseases and although there are some limitations, the results show that QFT-GIT can provide a better picture of patients at risk for developing active tuberculosis. The mismatch between the Mantoux and QFT-GIT results (kappa = 0.125, p = .047) suggests the difference in sensitivity of the two methods in haematological patients relative to the general population. The accuracy of QFT-GIT in the detection of patients with a history of previous undiagnosed pulmonary tuberculosis, as evidenced by the close correlation of QFT-GIT positivity with radiological findings, is a valuable tool in the patient selection process for anti-parathyroid therapy. Our data suggest that Mantoux alone is not enough to detect these patients and QuantiFERON should be used alone or in combination with Mantoux to reduce false positive and positive results. Our results suggest that prior treatment with rituximab is not correlated with Mantoux and QFT-GIT. The same finding is found in other literature studies. In our study no associations were found with any of the known risk factors for developing tuberculosis, such as HIV infection, diabetes mellitus, renal failure or chronic obstructive pulmonary disease.

Η φυματίωση παραμένει σημαντικό νόσημα για τη δημόσια υγεία και κυριότερη λοιμώδης αιτία θανάτου ανά τον κόσμο. Παρουσιάζει αυξημένη θνησιμότητα και νοσηρότητα και προσλαμβάνει ενδημικό χαρακτήρα στις υποανάπτυκτες χώρες του κόσμου. Προκαλεί πάνω από ένα εκατομμύριο θανάτους ετησίως, κυρίως στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Ενώ η παγκόσμια επίπτωση της φυματίωσης καταγράφεται ως σταθερή τις τελευταίες δύο δεκαετίες, σε περιοχές της Αφρικής, νοτιοανατολικής Ασίας και της ανατολικής γεωγραφικής Ευρώπης εμφανίζει συνεχώς σταδιακή αύξηση. Στην Ελλάδα είναι υποχρεωτικώς δηλούμενο νόσημα. Στη χώρα μας δηλώνονται ετησίως περί τα 600 νέα κρούσματα κατά μ.ο, με πτωτική τάση δήλωσης ανά έτος. Περίπου τα 2/3 των δηλωθέντων κρουσμάτων είναι Έλληνες πολίτες και το 1/3 αλλοδαποί. Τα περισσότερα κρούσματα Ελλήνων παρουσιάζονται σε ηλικίες άνω των 65 ετών, ενώ των αλλοδαπών στις παραγωγικές ηλικίες 25 έως 34. Αυξημένη μέση εντόπιση στην Κεντρική Ελλάδα και στην Αττική, ενώ μειωμένη στην Κρήτη και τα νησιά του Αιγαίου. Η κυριότερη εντόπιση της νόσου είναι πνευμονική (>64%). Παρουσία σπηλαίου στη α/α θώρακος (Α=16,2%, Ε=20,4%). Η νόσος είναι υπό έλεγχο από το 1990. 10% ατόμων με LTBI παρουσιάζουν στη ζωή τους ενεργό λοίμωξη. Σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς το ποσοστό αυξάνεται σημαντικά (έως 50%). Ο αριθμός τους αυξάνεται λόγω των αντινεοπλασματικών θεραπειών, των μεταμοσχεύσεων, των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων στη θεραπεία των αυτοάνοσων νοσημάτων και της HIV λοίμωξης. Σημαντικό ρόλο στη διάγνωση παίζουν το ιατρικό ιστορικό και οι απεικονιστικές εξετάσεις. Μέχρι πρόσφατα, μοναδική μέθοδος διάγνωσης της LTBI ήταν η δερμο-αντίδραση Mantoux. Η ενδοδερμική έγχυση φυματίνης είναι εκχύλισμα καλλιεργειών του μυκοβακτηρίδιου της φυματίωσης με ενεργά συστατικά πρωτεΐνες μικρού μοριακού βάρους. Οι φυματίνες που χρησιμοποιούνται διεθνώς είναι οι PPDS και η PPD-RT-23. Θετική δοκιμασία: διάμετρος της διήθησης >10mm ή σε χώρες με άτυπα MΒ αμφίβολες οι αντιδράσεις διαμέτρου 5 -10mm (διασταυρούμενη ανοσία). Στην Ελλάδα θεωρούνται θετικές οι δοκιμασίες >5mm στους ενήλικες και στα παιδιά. Θετική δερμο-αντίδραση σημαίνει: 1.Μόλυνση ή νόσος από βακτηρίδια της ομάδας του MΤ 2.Μόλυνση από μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια 3.Προηγούμενος εμβολιασμός με BCG Η μέτρηση ιντερφερόνης-γ με τη μέθοδο QuantiFERON TB-Gold In Tube είναι μια In vitro εξέταση για κυτταροεξαρτώμενη ανοσία σε αντιγονικά πεπτίδια που προσομιώνονται με μυκοβακτηριδιακές πρωτείνες. Αυτές οι πρωτείνες ESAT-6, CFP-10, TB7.7 απουσιάζουν από όλα τα στελέχη του BCG και από τα μη-φυματικά μυκοβακτηρίδια (εκτός του M. kansasii, M. marinum, M. szulgai). Είναι εξέταση διάγνωσης για τη LTBI αλλά και χρήσιμο εργαλείο για τη TBC σε νοσούντες ασθενείς Θετικό αποτέλεσμα σημαίνει πιθανή μόλυνση από M.tuberculosis . Αρνητικό, σημαίνει ότι πιθανόν δεν υπάρχει μόλυνση από M.tuberculosis. Το αδιευκρίνιστο είναι αβέβαιο αποτέλεσμα, που κατά κύριο λόγο οφείλεται: σε μειωμένη ανοσολογική απάντηση (χαμηλά CD4, ανοσοκατασταλτική θεραπεία) ή σε λανθασμένη συλλογή, μεταφορά και επεξεργασία του δείγματος. Ο επανέλεγχος στο 50% των περιπτώσεων δίνει συνήθως σαφή απάντηση. Η παρούσα μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα ανίχνευσης LTBI μέσω της δερμοαντίδρασης Mantoux και της QuantiFERON TB Gold IT σε ασθενείς με κακοήθη αιματολογικά νοσήματα κατά τη χρονική περίοδο 2012-2013. Ασθενείς με ενεργό φυματίωση, ιστορικό πιθανούς ή επιβεβαιωμένης διάγνωσης φυματίωσης, προηγούμενης αντιφυματικής αγωγής αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 70 έτη και η αναλογία ανδρών/γυναικών ήταν 1.26. Ατομικό και οικογενειακό ιστορικό των ασθενών, επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά, εργαστηριακές εξετάσεις, προηγούμενες θεραπείες, καθώς και πρόσφατα ακτινολογικά ευρήματα από ακτινογραφίες θώρακος. Η παρούσα μελέτη ανέδειξε τα εξής: Οι μελέτες που έχουν διεξαχθεί έως σήμερα περιέχουν περιορισμένα δεδομένα αξιολόγησης της μεθόδου Quantiferon σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες. Τα στοιχεία που υπάρχουν περιλαμβάνουν ανομοιογενείς πληθυσμούς. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που μελετά την απόδοση της QFT-GIT σε ασθενείς με αιματολογικές ασθένειες και μολονότι υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η QFT-GIT μπορεί να παρέχει μια καλύτερη εικόνα των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο για ανάπτυξη ενεργούς φυματίωσης. Η ασυμφωνία μεταξύ των αποτελεσμάτων Mantoux και QFT-GIT (kappa=0.125, p=.047) υποδηλώνει τη διαφορά στην ευαισθησία των δυο μεθόδων στους αιματολογικούς ασθενείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Η ακρίβεια της QFT-GIT στην ανίχνευση ασθενών με ιστορικό προηγούμενης αδιάγνωστης πνευμονικής φυματίωσης, όπως αποδεικνύεται από τη στενή συσχέτιση της QFT-GIT θετικότητας με ακτινολογικά ευρήματα, είναι ένα πολύτιμο εργαλείο στη διαδικασία επιλογής ασθενών για αντιφυματική θεραπεία. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι η Mantoux από μόνη της δεν είναι αρκετή για την ανίχνευση αυτών των ασθενών και η Quantiferon θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνη ή σε συνδυασμό με τη Mantoux για τη μείωση των ψευδώς αρνητικών και θετικών αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν ότι πρότερη θεραπεία με rituximab δε συσχετίζεται με θετικοποίηση των Mantoux και QFT-GIT. Το ίδιο εύρημα ανευρίσκεται και σε άλλες μελέτες της βιβλιογραφίας. Στη δική μας μελέτη δε βρέθηκαν συσχετίσεις με οποιοδήποτε από τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη φυματίωσης, όπως μόλυνση από HIV, σακχαρώδης διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.