Η επίδραση ενός κυτταροστατικού φαρμάκου (υδροχλωρική αδριαμυκίνη) στη διατατική οστεογένεση: πειραματική εργασία σε κονίκλους

Abstract

Introduction. The current study was designed to assess the impact of postoperatively given doxorubicin on the mechanical and histomorphometric properties of the newly formed bone - consolidation after tibial osteotomy and subsequent distraction osteogenesis in a rabbit model. Materials and methods. Twenty two male New Zealand rabbits were used for this experimental study. All rabbits were submitted to medium right tibia osteotomy, and subsequent placement of external osteosynthesis fixators. Postoperatively, either doxorubicin (4 mg/kg, bolus IV) (group A, N = 12), or a placebo normal saline injection (group B, N = 10) was randomly administered. Forty days following tibial osteotomy, all animals were euthanized and the tibiae were collected for pQCT evaluation. Two sites were examined first the osteotomy site (slice 2) and second a site to the proximal segment of the tibia, away from the distraction osteogenesis site, 5mm distal to the second screw of the external fixator (slice 1). Histomorphometric analysis was also performed at the site of distraction osteogenesis. Results. Histomorphometrically, the bone area, the void area, the bone per tissue volume ratio and the trabecular bone pattern factor area were significantly reduced and only the trabecular separation was significantly increased in group receiving drug comparable similar to control group. The pQCT measurements did not detect any significant reduction of the mechanical strength and resilience of the new bone in animals receiving doxorubicin in comparison to controls. Conclusion. The single weight - dependent dose of doxorubicin hydrochloride (Adriamycin) immediately after tibia osteotomy in rabbits didn’t affect the process of bone healing and there was no indication of cytotoxicity in the treated group. However, drug administration has an effect on the histomorphometric data of the newly-formed bone in a detrimental manner, while the actual strength and resilience of the distracted callus as evaluated by peripheral quantitative CT, are not affected. The histomorphometric findings suggest a delay in maturation of the newly formed bone attributed to the decreased recanalization. Observation of pQCT analysis at the adjacent bone revealed that doxorubicin exerts its action in distant areas in relation to the osteotomy, in an unpredictable way regarding cortical bone formation, leading to increased cortical thickness. Our results favor the safe application of doxorubicin in the neoadjuvant or adjuvant setting in patients undergoing distraction osteogenesis for malignant bone tumors.

Στόχος. Η παρούσα διατριβή σχεδιάστηκε να αξιολογήσει την επίδραση της υδροχλωρικής αδριαμυκίνης, στις μηχανικές και ιστομορφομετρικές ιδιότητες του νεοσχηματιζόμενου οστού που προκύπτει μετά από οστεοτομία και διατατική οστεογένεση κνήμης κονίκλου. Μεθοδολογία. Είκοσι δύο αρσενικοί κόνικλοι Νέας Ζηλανδίας υποβλήθηκαν σε οστεοτομία μεσότητας της δεξιάς κνήμης και τοποθέτηση εξωτερικής οστεοσύνθεσης. Μετεγχειρητικά, χορηγήθηκε είτε 4 mg/kg, αδριαμυκίνης ενδοφλεβίως (ομάδα Α, Ν = 12), είτε φυσιολογικός ορός ενδοφλεβίως (ομάδα Β, Ν = 10). Όλοι οι κόνικλοι θυσιάστηκαν 40 ημέρες μετά την οστεοτομία της κνήμης και οι κνήμες παρασκευάστηκαν για την ανάλυση με περιφερική ποσοτική αξονική τομογραφία (pQCT) σε δύο τομές. Η πρώτη ήταν σε περιοχή γειτονική του πώρου εκ διατάσεως, 5 χιλιοστά περιφερικά του δεύτερου κοχλία της εξωτερικής οστεοσύνθεσης (τομή 1), και η δεύτερη τομή αφορούσε την μεσότητα της περιοχής της επιμήκυνσης (τομή 2). Με την τεχνική της ιστομορφομετρίας διερευνήθηκε μόνο η περιοχή της επιμήκυνσης. Αποτελέσματα. Ιστομορφομετρικώς, στα πειραματόζωα της ομάδας που έλαβαν αδριαμυκίνη, το εμβαδόν οστικής επιφάνειας, το εμβαδόν οστικών κενών, η αναλογία οστικού όγκου και το εμβαδόν διάτρησης σπογγώδους ελαττώθηκαν και μόνο ο διαχωρισμός δοκίδων σπογγώδους παρουσίασε αύξηση σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Αντίθετα, οι παράμετροι του pQCT στον πώρο εκ διατάσεως δεν εμφάνισαν καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων. Συμπέρασμα. Η χορήγηση μεμονωμένης δόσης υδροχλωρικής αδριαμυκίνης άμεσα μετά από οστεοτομία κνήμης και διατατική οστεογένεση σε κονίκλους δεν επηρέασε την δημιουργία πώρου και δεν εμφάνισε κυτταροτοξικότητα. Τα ιστομορφομετρικά ευρήματα ανέδειξαν μία καθυστέρηση στην δημιουργία του φλοιού του εξεταζόμενου πώρου. Οι μεταβολές των ιστομορφομετρικών παραμέτρων δεν συνοδεύονται από μεταβολές της μηχανικής ισχύος και αντοχής του επιμηκυμένου πώρου, υποδηλώνοντας την ασφαλή χορήγηση αδριαμυκίνης σε κακοήθεις οστικούς όγκους. Τέλος, η pQCT ανάλυση του γειτονικού οστού κεντρικότερα της περιοχής επιμήκυνσης αποκάλυψε αύξηση του οστικού φλοιού, εύρημα που χρήζει περαιτέρω έρευνας.