Σύνθεση και μελέτη πυρανοκινολινονών (πυριδοκουμαρινών) και συμπυκνωμένων παραγώγων αυτών με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον

Abstract

The synthesis of various, substituted or not, fused pyridocoumarins and their biological evaluation are presented in this dissertation. Generally, a wide range of new, as well as some already known, pyridocoumarins were synthesized. Within this synthesis, various known methods or their variations were used, while some of them were expanded and improved. The synthesis of unsubstituted fused pyridocoumarins was initially attempted using two basic methods. The first method referred to the cyclization of propargylaminocoumarins in N,N-dimethylformamide (DMF) in the presence of BF3.Et2O using microwave irradiation and temperatures around 200οC, giving the final desired pyridocoumarins in moderate yields. The second method included the cyclization of propargylaminocoumarins in the presence of gold nanoparticles (mostly Au/TiO2) and heating in 1,2-dichloroethane as a solvent (DCE) using much milder conditions compared to the first method (70oC), which led to the desired pyridocoumarins in excellent yields. This last method was expanded to the transformation of simple N-propargylanilines to quinolines in equally good yields. Additionally, the synthesis of monosubstituted fused pyridocoumarins from aminocoumarins was studied using two methods. Within the first method, a three component reaction of various aminocoumarins with n-butyl-vinylether in the presence of iodine (I2) took place, which led to the isolation of the desired fused 2-methyl-substituted pyridocoumarins in very good yields. The same aminocoumarins were used for the three component reaction with p-tolylaldehyde and n-butyl-vinylether in the presence of iodine (I2) (2nd method) aiming the synthesis of fused 2-(p-tolyl)-substituted pyridocoumarins. Some of the desired products were isolated in moderate to good yields. At the same time, the study of the synthesis of disubstituted fused pyridocoumarins took place using two main methods. At first, the three component reaction of aminocoumarins with benzaldehyde and phenylacetylene in the presence of iron trichloride (FeCl3) and refluxing toluene (normal heating and under microwave irradiation as well) was studied (1st method). Fused 2,4-diphenyl-substituted pyridocoumarins in very good yields were synthesized under this method, while some benzylamino-coumarin derivatives were also isolated under specific occasions. Within the second method, the three component reaction of aminocoumarins with p-tolylaldehyde and acetone in the presence of copper (II) chloride (CuCl2) and heating in ethanol was studied. In this manner, some fused 2-(p-tolyl)-4-methyl-substituted pyridocoumarins were successfully synthesized in moderate yields. Finally, some other reactions took place within the efforts of the synthesis of other pyridocoumarin products, such as benzo-fused pyridocoumarins, dipyridocoumarins, pyrano-pyridocoumarins, etc. The desired products could not be synthesized at this point, but some interesting worth-mentioning intermediate derivatives were isolated. The synthesis of all the above new pyridocoumarin products was accompanied with some specific biological experiments for the investigation of their potential antioxidant activity. Generally, the new compounds were tested in vitro for their ability: (i) to interact with 1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl (DPPH) stable free radical, (ii) to inhibit lipid peroxidation and (iii) to inhibit the activity of soybean lipoxygenase.

Στο παρόν σύγγραμμα παρουσιάζεται η σύνθεση διάφορων, υποκατεστημένων ή μη, συμπυκνωμένων πυριδοκουμαρινών και η μελέτη της βιολογικής δραστικότητάς τους. Γενικά συντέθηκαν πολλές νέες, αλλά και κάποιες ήδη γνωστές πυριδοκουμαρίνες. Στα πλαίσια της σύνθεσης αυτής χρησιμοποιήθηκαν διάφορες γνωστές μέθοδοι της διεθνούς βιβλιογραφίας, καθώς και κάποιες παραλλαγές τους, ενώ ορισμένες μέθοδοι επεκτάθηκαν και βελτιώθηκαν. Σε πρώτη φάση επιχειρήθηκε η σύνθεση μη υποκατεστημένων συμπυκνωμένων πυριδοκουμαρινών με τη χρήση δυο βασικών μεθόδων. Η πρώτη μέθοδος αφορούσε την κυκλοποίηση προπαργυλαμινοκουμαρινών σε διαλύτη Ν,Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF) παρουσία BF3.Et2O με τη χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας και θερμοκρασίες της τάξης των 200οC, δίνοντας τις τελικές επιθυμητές πυριδοκουμαρίνες σε μέτριες αποδόσεις. Η δεύτερη μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε, περιλάμβανε την κυκλοποίηση προπαργυλαμινοκουμαρινών παρουσία νανοσωματιδίων χρυσού (κυρίως Au/TiO2) και θέρμανση σε διαλύτη 1,2-διχλωροαιθάνιο (DCE) σε πολύ ηπιότερες συνθήκες σε σχέση με την πρώτη μέθοδο (70οC), οδηγώντας τελικά στις επιθυμητές πυριδοκουμαρίνες σε εξαιρετικές αποδόσεις. Η μέθοδος αυτή επεκτάθηκε και στην μετατροπή απλούστερων Ν-προπαργυλοανιλινών σε κινολίνες με εξίσου καλές αποδόσεις. Επιπλέον μελετήθηκε η σύνθεση μονοϋποκατεστημένων συμπυκνωμένων πυριδοκουμαρινών από αμινοκουμαρίνες με τη χρήση δυο μεθόδων. Στα πλαίσια της πρώτης μεθόδου πραγματοποιήθηκε η αντίδραση τριών συστατικών διάφορων αμινοκουμαρινών με n-βουτυλο-βινυλαιθέρα παρουσία στοιχειακού Ι2 ως καταλύτη, η οποία οδήγησε στην απομόνωση των επιθυμητών συμπυκνωμένων 2-μεθυλο-υποκατεστημένων πυριδοκουμαρινών σε πολύ καλές αποδόσεις. Οι ίδιες αμινοκουμαρίνες χρησιμοποιήθηκαν στην αντίδραση τριών συστατικών με π-τολυλαλδεΰδη και n-βουτυλο-βινυλαιθέρα παρουσία στοιχειακού Ι2 ως καταλύτη (2η μέθοδος) με σκοπό τη σύνθεση συμπυκνωμένων 2-(π-τολυλ)-υποκατεστημένων πυριδοκουμαρινών. Σε κάποιες περιπτώσεις παραλήφθηκαν τα επιθυμητά προϊόντα σε μέτριες έως καλές αποδόσεις, ενώ σε κάποιες άλλες όχι. Παράλληλα πραγματοποιήθηκε και η μελέτη της σύνθεσης διϋποκατεστημένων συμπυκνωμένων πυριδοκουμαρινών με δυο κύριες μεθόδους. Στη πρώτη μέθοδο μελετήθηκε η αντίδραση τριών συστατικών αμινοκουμαρινών με βενζαλδεΰδη και φαινυλακετυλένιο παρουσία τριχλωριούχου σιδήρου (FeCl3) και βρασμό σε τολουόλιο, τόσο με συμβατική θέρμανση όσο και με την επίδραση μικροκυματικής ακτινοβολίας. Με τη βοήθεια της μεθόδου αυτής παρασκευάστηκαν συμπυκνωμένες 2,4-διφαινυλο-υποκατεστημένες πυριδοκουμαρίνες σε πολύ καλές αποδόσεις, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις απομονώθηκαν και ορισμένα βενζυλαμινοκουμαρινικά παράγωγα. Στα πλαίσια της δεύτερης μεθόδου μελετήθηκε η αντίδραση τριών συστατικών αμινοκουμαρινών με π-τολυλαλδεΰδη και ακετόνη παρουσία χλωριούχου χαλκού (ΙI) (CuCl2) και θέρμανση σε αιθανόλη. Με τον τρόπο αυτό παρασκευάστηκαν με επιτυχία κάποιες συμπυκνωμένες 2-(π-τολυλ)-4-μεθυλο-υποκατεστημένες πυριδοκουμαρίνες σε μέτριες αποδόσεις. Τέλος, πραγματοποιήθηκαν και διάφορες αντιδράσεις στα πλαίσια των προσπαθειών σύνθεσης άλλων πυριδοκουμαρινικών προιόντων, όπως βενζο-συμπυκνωμένες πυριδοκουμαρίνες, διπυριδοκουμαρίνες, πυρανο-πυριδοκουμαρίνες κ.ά. Σε αυτή την ενότητα δεν απομονώθηκαν τα επιθυμητά προϊόντα, ωστόσο συντέθηκαν κάποια ενδιαφέροντα ενδιάμεσα παράγωγα που είναι άξια αναφοράς. Η σύνθεση των παραπάνω νέων πυριδοκουμαρινικών προϊόντων συνοδεύτηκε από τη διεξαγωγή συγκεκριμένων βιολογικών πειραμάτων για την διερεύνηση της πιθανής αντιοξειδωτικής δράσης τους. Γενικά διεξήχθησαν διάφορα πειράματα in vitro που αφορούν τη μελέτη της αναγωγικής ικανότητάς τους κατά την αλληλεπίδραση με τη σταθερή ρίζα του 1,1-διφαινυλοπικρυδραζυλίου (DPPH), της αναστολής της φυτικής λιποξυγoνάσης και της αναστολής της λιπιδικής υπεροξείδωσης του λινελαϊκού οξέος.