Ενδοθηλίνη και κοιλιακές αρρυθμίες μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: ο ρόλος των ΕΤΒ υποδοχέων

Abstract

The arrhythmogenic effects of endothelin-1 (ET-1) are mediated via ΕΤΑ-receptors, but the role of ETB-receptors is unclear. We examined the pathophysiologic role of ΕΤΒ-receptors on ventricular tachyarrhythmias (VT/VF) during myocardial infarction (MI). MI was induced by coronary ligation in two animal groups, namely in wild-type (n = 63) and in ΕΤΒ-receptor-deficient (n = 61) rats. Using a telemetry recorder, VT/VF episodes were evaluated during phase I (the 1st hour) and phase II (2–24 h) post-MI, with and without prior b-blockade. Action potential duration at 90% repolarization (APD90) was measured from monophasic epicardial recordings and indices of sympathetic activation were assessed using fast-Fourier analysis of heart rate variability. Serum epinephrine and norepinephrine were measured with radioimmunoassay. MI size was similar in the two groups. There was a marked temporal variation in VT/VF duration; during phase I, it was higher (p = 0.0087) in ΕΤΒ-deficient (1,519 ± 421 s) than in wild-type (190 ± 34 s) rats, but tended (p = 0.086) to be lower in ΕΤΒ-deficient (4.2 ± 2.0 s) than in wild-type (27.7 ± 8.0 s) rats during phase II. Overall, the severity of VT/VF was greater in ΕΤΒ-deficient rats, evidenced by higher (p = 0.0058) mortality (72.0% vs. 32.1%). There was a temporal variation in heart rate and in the ratio of low- to high-frequency spectra, being higher (<0.001) during phase I, but lower (p<0.05) during phase II in ΕΤΒ-deficient rats. Likewise, 1 h post-MI, serum epinephrine (p = 0.025) and norepinephrine (p<0.0001) were higher in ΕΤΒ-deficient (4.20 ± 0.54, 14.24 ± 1.39 ng/ml) than in wild-type (2.30 ± 0.59, 5.26 ± 0.67 ng/ml) rats, respectively. After b-blockade, VT/VF episodes and mortality were similar in the two groups. The ΕΤΒ-receptor decreases sympathetic activation and arrhythmogenesis during the early phase of MI, but these effects diminish during evolving MI.In addition, we investigated the role of ΕΤΒ-receptors on sympathetic activation originating from the adrenal gland or from the myocardium and its impact on arrhythmogenesis during acute myocardial infarction.We studied two groups of rats (n = 120, 284 ± 2 g), namely wild-type and ΕΤΒ-deficient. Myocardial infarction was induced by permanent ligation of the left coronary artery and ventricular tachyarrhythmias were evaluated from continuous electrocardiographic recordings. Sympathetic activation, measured by indices of heart rate variability, was evaluated after adrenalectomy or catecholamine depletion induced by reserpine. Acute left ventricular failure was assessed by total animal activity.Adrenalectomy decreased the total duration of tachyarrhythmias in ΕΤΒ-deficient rats, but their incidence remained higher, compared to wild-type rats. After reserpine, heart rate variability indices and tachyarrhythmias were similar in the two groups during the initial, ischaemic phase. During evolving infarction, tachyarrhythmia duration was longer in ΕΤΒ-deficient rats, despite lower sympathetic activation. Heart rate was lower in ΕΤΒ-deficient rats throughout the 24-hour observation period, whereas activity was comparable in the two groups.Endothelin-B (ΕΤΒ) receptors modulate sympathetic activation during acute myocardial infarction not only in the ventricular myocardium, but also in the adrenal gland. Sympathetic activation markedly increases early-phase ventricular tachyarrhythmias, but other mechanisms involving the endothelin system underlie delayed arrhythmogenesis.

Το έμφραγμα του μυοκαρδίου επιπλέκεται συχνά από κοιλιακές αρρυθμίες που μπορούν να οδηγήσουν σε αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου αυξάνει την παραγωγή ενδοθηλίνης, ένα πεπτίδιο με έντονη αρρυθμιογόνο δράση. Η ενδοθηλίνη-1, η οποία αναγνωρίστηκε από τον Yanagisawa το 1988, είναι ένα αμινοπεπτίδιο που αποτελείται από 21 αμινοξέα και έχει ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση. Η δράση της αυτή ασκείται μέσω δύο τύπων υποδοχέων, των Α (ΕΤΑ) και Β (ΕΤΒ). Η αρρυθμιογόνος δράση της ΕΤ-1 μεσολαβείται κυρίως από τους ΕΤΑ-υποδοχείς, ενώ ο ρόλος των ΕΤΒ-υποδοχέων παραμένει αδιευκρίνιστος.Στην διατριβή μελετήθηκε ο παθοφυσιολογικός ρόλος των ΕΤΒ-υποδοχέων στην κοιλιακή αρρυθμιογένεση κατά τη διάρκεια του οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου στο πειραματικό πρότυπο του επίμυος. Η επαγωγή του εμφράγματος έγινε μέσω απολίνωσης της στεφανιαίας αρτηρίας σε δύο ομάδες πειραματοζώων, σε επίμυες άγριου-τύπου (n=63) και σε επίμυες με ομόζυγωτική συγγενή έλλειψη των ΕΤΒ-υποδοχέων (ομάδα sl/sl, n=61). Χρησιμοποιώντας ένα σύστημα τηλεμετρίας, τα επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας (ΚΤ) και κοιλιακής μαρμαρυγής (ΚΜ) εκτιμήθηκαν κατά τη διάρκεια της φάσης Ι (πρώτη ώρα) και κατά τη διάρκεια της φάσης ΙΙ (2η-24η ώρα) μετά το οξύ έμφραγμα, με και χωρίς χορήγηση αποκλειστή β-αδρενεργικών υποδοχέων. Μετρήθηκαν μονοφασικά επικαρδιακά δυναμικά, ενώ οι δείκτες δραστηριότητας του συμπαθητικού εκτιμήθηκαν μέσω ανάλυσης της καρδιακής μεταβλητότητας με ανάλυση κατά Fourier, καθώς και με μέτρηση κατεχολαμινών μέσω ανοσοιστοχημείας. Βρέθηκε έντονη χρονική διακύμανση στη διάρκεια των επεισοδίων ΚΤ/ΚΜ. Συγκεκριμένα, κατά τη διάρκεια της φάσης Ι, η διάρκεια των επεισοδίων ΚΤ/ΚΜ ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα sl/sl από ότι στην ομάδα άγριου-τύπου, αλλά έτεινε να είναι χαμηλότερη στην ομάδα sl/sl από την ομάδα άγριου-τύπου κατά τη διάρκεια της φάσης II. Συνολικά, η σοβαρότητα των επεισοδίων ΚΤ/ΚΜ ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα sl/sl, όπως στοιχειοθετείται από την υψηλότερη θνητότητα. Φάνηκε επίσης χρονική διακύμανση στην καρδιακή συχνότητα και στο λόγο συχνοτήτων χαμηλού προς υψηλού φάσματος στην ομάδα sl/sl, μετρήσεις που είχαν υψηλότερες τιμές κατά τη φάση Ι και χαμηλότερες κατά τη φάση ΙΙ. Παρόμοια διακύμανση παρατηρήθηκε στα επίπεδα των κατεχολαμινών στον ορό. Μετά τη χορήγηση αποκλειστή β-αδρενεργικών υποδοχέων, τα επεισόδια ΚΤ/ΚΜ όσο και η θνητότητα ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Φαίνεται λοιπόν ότι οι ΕΤΒ-υποδοχείς μειώνουν την δραστηριότητα του συμπαθητικού και την αρρυθμιογένεση κατά την πρώιμη φάση του εμφράγματος, αλλά αυτή η επίδραση εξαφανίζεται στην όψιμη φάση. Στην διατριβή διερευνήθηκε επίσης ο ρόλος των ΕΤΒ-υποδοχέων στην δραστηριότητα του συμπαθητικού που προέρχεται από τα επινεφρίδια ή από το μυοκάρδιο και την επίδραση τους στην αρρυθμιογένεση κατά τη διάρκεια οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου.Μελετήσαμε δύο ομάδες επίμυων (n = 120, 284 ± 2 g), δηλαδή άγριου-τύπου και sl/sl. To έμφραγμα του μυοκαρδίου προκλήθηκε μετά από μόνιμη απολίνωση της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. Οι κοιλιακές ταχυαρρυθμίες αξιολογήθηκαν από τη συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική καταγραφή. Η δραστηριότητα του συμπαθητικού εκτιμήθηκε από τους δείκτες της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού και αξιολογήθηκε μετά από επινεφριδιεκτομή ή την εξάντληση των αποθηκών κατεχολαμινών που προκλήθηκε μετά από χορήγηση ρεσερπίνης. Η οξεία ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας εκτιμήθηκε από τη συνολική δραστηριότητα των πειραματοζώων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η επινεφριδιεκτομή μείωσε τη συνολική διάρκεια των ταχυαρρυθμιών (ΚΤ/ΚΜ) στην ομάδα sl/sl, αλλά η συχνότητα τους παρέμεινε υψηλότερη, σε σύγκριση με τους επίμυες άγριου-τύπου. Μετά τη χορήγηση ρεσερπίνης, οι δείκτες καρδιακής μεταβλητότητας και οι ταχυαρρυθμίες ήταν παρόμοιες στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια της πρώιμης φάσης. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του εμφράγματος, η διάρκεια των ταχυαρρυθμιών ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα sl/sl, παρά τη χαμηλότερη δραστηριότητα του συμπαθητικού. Η καρδιακή συχνότητα ήταν χαμηλότερη στην ομάδα sl/sl καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης των 24 ωρών, ενώ η δραστηριότητα ήταν συγκρίσιμη στις δύο ομάδες.Συμπεραίνεται ότι οι ΕΤΒ-υποδοχείς ρυθμίζουν την ενεργοποίηση του συμπαθητικού κατά τη διάρκεια του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου όχι μόνο στο κοιλιακό μυοκάρδιο, αλλά επίσης και στα επινεφρίδια. Η ενεργοποίηση του συμπαθητικού αυξάνει σημαντικά τις κοιλιακές ταχυαρρυθμίες κατά την πρώιμη φάση, αλλά επιπρόσθετοι μηχανισμοί που αφορούν το σύστημα ενδοθηλίνης αποτελούν τους υποκείμενους μηχανισμούς όσο αφορά την αρρυθμιογένεση των όψιμων φάσεων.