Role of nuclear receptors in neural stem cell biology of the mammalian central nervous system

Abstract

The enormous complexity of mammalian central nervous system (CNS) is generated by highly synchronized actions of diverse factors and signalling molecules, including nuclear receptors (NRs), in neural stem/progenitor cells (NSCs). However, the molecular mechanisms that integrate extrinsic and intrinsic signals to control proliferation versus differentiation decisions of NSCs are not well-understood. Here, we identified nuclear receptor NR5A2 (also known as LRH1) as a central node in these regulatory networks and key player in neural development. Overexpression and loss-of-function experiments in primary NSCs and mouse embryos suggest that NR5A2 synchronizes cell-cycle exit with induction of neurogenesis and inhibition of astrogliogenesis by direct regulatory effects on Ink4/Arf locus, Prox1, a downstream target of proneural genes, as well as Notch1 and JAK/STAT signalling pathways. Reversely, NR5A2 is upstream regulated by proneural genes, Notch1 and JAK/STAT pathways. Collectively, these observations suggest that NR5A2 is a key node in the gene regulatory networks of NSC fate acquisition, and, together with its recently discovered pharmacological agonists and antagonists render it a candidate target gene for regenerative medicine and NSC-based treatments of CNS-related diseases and traumas (Stergiopoulos and Politis, 2016, Nature Communications).

Το δυναμικό και η ικανότητα αυτο-ανανέωσης και διαφοροποίησης των νευρικών βλαστικών κυττάρων (ΝΒΚ) ελέγχονται από τη δράση διαφόρων μεταγραφικών παραγόντων και πυρηνικών υποδοχέων, επηρεάζοντας μ ’αυτόν τον τρόπο την ανάπτυξη και τη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Στην παρούσα μελέτη χαρακτηρίσαμε τον ορφανό πυρηνικό υποδοχέα NR5A2 (LRH1), ως ένα νέο μόριο το οποίο κατέχει κεντρικό αναπτυξιακό ρόλο στο ΚΝΣ. Με πειράματα υπερ-έκφρασης και αποσιώπησης γονιδίων σε πρωτογενή ΝΒΚ καθώς και με ανάλυση εμβρύων ποντικών στα οποία έχει επιτραπεί η ιστο-ειδική και χρονική εξάλειψη του NR5A2, δείξαμε πως ο NR5A2 είναι ικανός να διακόπτει τον πολλαπλασιασμό των ΝΒΚ, οδηγώντας τα προς τη νευρωνική διαφοροποίηση με την παράλληλη απώλεια των αστροκυττάρων. Σε μηχανιστική βάση, ο NR5A2 ελέγχει αυτούς τους φαινοτύπους μέσω της άμεσης επίδρασής του στον γενετικό τόπο του Ink4/Arf, στο Prox1, το οποίο αποτελεί καθοδικό στόχο των προ-νευρικών γονιδίων, καθώς επίσης και στα σηματοδοτικά μονοπάτια του Notch1 και του JAK/STAT. Αντιθέτως, ο NR5A2 ρυθμίζεται ανοδικά από προ-νευρικά γονίδια και από τα Notch1 και JAK/STAT μονοπάτια. Συμπερασματικά, οι παρατηρήσεις μας προτείνουν τον NR5A2 σαν ένα νέο υποδοχέα-ρυθμιστή της ανάπτυξης του ΚΝΣ, και, σε συνδυασμό με την ανακάλυψη αγωνιστών/ανταγωνιστών του, τον καθιστούν υποψήφιο στόχο στην ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών αναγεννητικής ιατρικής του ΚΝΣ.