Προγνωστική αξία της έκφρασης των πυρηνικών δεικτών στον καρκίνο του μαστού: συσχέτιση με δείκτες απόπτωσης και κλασσικούς προγνωστικούς παράγοντες

Abstract

Breast cancer is a heterogeneous disease, and this term encompasses a variety of entities with distinct morphological features and clinical behavior. In recent years, it has become apparent that this diversity is the result of distinct genetic, epigenetic and transcriptomic alterations(137). The current clinical management of breast cancer still relies on traditional prognostic and predictive factors like histology, clinical parameters and well-defined biologic factors like ER, PR, as well as HER-2, all of which present an association with prognosis and treatment outcome. It is known that two morphologically similar tumors presenting in any assigned stage may behave in different fashions, a fact that seriously impedes the potential to accurately predict the clinical outcome in a given case.Akt (also named protein kinase B) is a serine/threonine-specific protein kinase that plays a key role in multiple cellular processes such as glucose metabolism, apoptosis, cell proliferation, transcription and cell migration(138). It has recently garnered significant interest due to its putative role as an inhibitor of apoptosis. Akt family comprises three highly homologous members known as Akt1, Akt2 and Akt3 in mammalian cells. The activation mechanism remains to be fully characterized but occurs downstream of phosphoinositide 3-kinase (PI-3K). PI-3K generates a lipid second messenger essential for the translocation of PKB/Akt to the plasma membrane where it is phosphorylated and activated. Constitutive PKB/Akt signaling protects cells from apoptosis and mediates growth factor-induced cell proliferation(139). The Akt signalling pathway plays a critical role in controlling the balance between cell survival and apoptosis, and the disruption of normal Akt signaling frequently occurs in several human cancers(140). Akt phosphorylation is a major molecular event occurring after activation of growth factor receptors and has been proposed as a surrogate marker for HER2(141).This study was performed to evaluate the immunocytochemical expression of the pAkt protein on direct imprint smears in correlation to the conventional clinicopathological parameters (age, tumor size, grade, axillary node involvement), as well as to HER2/neu, ER and PR expression.Objective: Akt is a serine/threonine protein kinase and has emerged as a crucial regulator of widely divergent cellular processes, including apoptosis, proliferation, differentiation and metabolism. Activation of Akt/PKB has been positively associated with HER2/neu overexpression in breast carcinoma and with a worse outcome among endocrine treated patients. The Akt signaling pathway currently attracts considerable attention as a new target for effective therapeutic strategies. We therefore investigated the relationship between activation of Akt and clinicopathologic variables including hormone receptor and HER2/neu status.Methods: Archival tumor tissues from 100 patients with invasive breast carcinoma were analysed by immunocytochemistry. This study describes the results of immunocytochemical p-Akt expression in breast carcinoma imprints, prepared from cut surfaces of freshly removed tumors. Both nuclear and cytoplasmic expression was evaluated for pAkt.Results: Nuclear and cytoplasmic positive scores of 72% (72/100) and 42% (42/100), respectively were found. Coexistence of nuclear and cytoplasmic staining was observed in 32 cases (32/100). Nuclear positive staining correlated with HER2/neu overexpression (p=0,043) and was significantly associated with positive involvement of axillary lymph nodes (p=0,013). No correlation was found between cytoplasmic pAkt rate and clinicopathological parameters , estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) or HER2/neu expression.Conclusion: pAkt expression can be evaluated in cytological material and may add valuable information to current prognostic models for breast cancer. PAkt overexpression appears to be linked with potentially aggressive tumor phenotype in invasive breast carcinoma.

Ο καρκίνος του μαστού είναι μια ετερογενής νόσος, και ο όρος αυτός περιλαμβάνει μια ποικιλία από φορείς με διακριτά μορφολογικά χαρακτηριστικά και κλινική συμπεριφορά. Η τρέχουσα κλινική αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού εξακολουθεί να βασίζεται σε παραδοσιακούς παράγοντες πρόγνωσης και πρόβλεψης όπως η ιστολογία, κλινικές παράμετροι και σαφώς καθορισμένοι βιολογικοί παράγοντες όπως οι οιστρογονικοί υποδοχείς (ER), οι υποδοχείς προγεστερόνης (PR), καθώς και το γονίδιο HER-2, οι οποίοι παρουσιάζουν συσχέτιση με την πρόγνωση καθώς και με την έκβαση της θεραπείας. Η Akt (που ονομάζεται επίσης πρωτεϊνική κινάση Β) είναι μια -ειδική πρωτεϊνική κινάση σερίνης / θρεονίνης που παίζει καθοριστικό ρόλο σε πολλαπλές κυτταρικές διεργασίες όπως ο μεταβολισμός της γλυκόζης, η απόπτωση, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων, η μεταγραφή και η κυτταρική μετανάστευση(138).Η μελέτη αυτή διεξήχθη με σκοπό την αξιολόγηση της ανοσοκυτταροχημικής έκφραση της πρωτεΐνης pAkt σε άμεσα επιχρίσματα εντυπωμάτων σε συσχετισμό με συμβατικές κλινικοπαθολογικές παραμέτρους (ηλικία, μέγεθος του όγκου, βαθμός κακοήθειας, διήθηση μασχαλιαίων αδένων), καθώς και την έκφραση του γονιδίου HER2/neu, των οιστρογονικών υποδοχέων (ER) και των υποδοχέων προγεστερόνης (PR).Σκοπός: Η Akt αποτελεί μια πρωτεϊνική κινάση σερίνης / θρεονίνης και έχει αναδειχθεί ως ένας κρίσιμος ρυθμιστής μεγάλου εύρους αποκλινουσών κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της απόπτωσης, του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και του μεταβολισμού. Η ενεργοποίηση της Akt / PKB έχει συσχετισθεί θετικά με την υπερέκφραση του γονιδίου HER2/neu στο καρκίνωμα του μαστού καθώς και με χειρότερη έκβαση στους ασθενείς υπό ενδοκρινική θεραπεία. Το μονοπάτι σηματοδότησης Akt προσελκύει αυτή τη στιγμή μεγάλη προσοχή ως ένας νέος στόχος για αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές. Για το λόγο αυτό, εξετάσαμε τη σχέση μεταξύ της ενεργοποίησης της Akt και κλινικών και παθολογοανατομικών μεταβλητών, συμπεριλαμβανομένων του ορμονικού υποδοχέα και της κατάστασης του γονιδίου HER2/neu. Μέθοδοι: Μελετήθηκαν επιχρίσματα εντυπωμάτων που ελήφθησαν από 100 ασθενείς κατά τη διάρκεια του χειρουργείου από εξαιρεθέντες όγκους μαστού. Εφαρμόσθηκε ανοσοκυτταροχημική μέθοδος με τη χρήση του p-Akt αντισώματος. Εγινε συσχέτιση των αποτελέσματων με κλασσικούς προγνωστικούς παράγοντες του καρκίνου του μαστού.Αποτελέσματα: Βρέθηκαν πυρηνικά και κυτταροπλασματικά θετικά αποτελέσματα σε ποσοστό 72% (72/100) και 42% (42/100), αντιστοίχως. Ύπαρξη ταυτόχρονα πυρηνικής και κυτταροπλασματικής χρώσης παρατηρήθηκε σε 32 περιπτώσεις (32/100). Η πυρηνική θετική χρώση συσχετίζεται με την υπερέκφραση του γονιδίου HER2/neu (p = 0,043) και συσχετίστηκε σημαντικά με την θετική συμμετοχή των μασχαλιαίων λεμφαδένων (p = 0,013). Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του κυτταροπλασματικού ποσοστού της pAkt και κλινικοπαθολογικών παραμέτρων, οιστρογονικών υποδοχέων (ER), υποδοχέων προγεστερόνης (PR) ή της έκφρασης του γονιδίου HER2/neu.Συμπέρασμα: Η έκφραση της pAkt μπορεί να αξιολογηθεί σε κυτταρολογικό υλικό και μπορεί να προσθέσει πολύτιμες πληροφορίες στα υπάρχοντα προγνωστικά μοντέλα για τον καρκίνο του μαστού. Η υπερέκφραση της pAkt φαίνεται να συνδέεται με δυνητικά επιθετικό φαινότυπο όγκου σε διηθητικά καρκινώματα του μαστού.