Η αντισυμφυτική δράση μιας νέας βιομεμβράνης κυτταρινικής βάσης με προσθήκη ατορβαστατίνης: πειραματική μελέτη σε επίμυες

Abstract

Introduction - Aims: Intraperitoneal adhesions are a common problem in abdominal surgery. Adhesion prevention is an important goal in surgical practice and many strategies have been applied, including fibrinolytic agents and synthetic solid barriers, yet none with durable results. The aim of this PhD thesis was to create and to compare subsequently the effectiveness of Statofilm, a novel antiadhesive biofilm based on crosslinked carboxymethylcellulose and the statin (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase inhibitor) atorvastatin, with that of well-known sodium hyaluronate-carboxymethylcellulose (Seprafilm®) in the prevention of postoperative intraperitoneal adhesions in rats. Materials and Methods: Statofilm was synthesized as an adhesion barrier, similar to Seprafilm® but sodium hyaluronate was substituted by atorvastatin in safe and clinical doses. One hundred male Wistar rats underwent a laparotomy and adhesions were induced by caecal abrasion. The animals were allocated to five groups: a control group with no adhesion barrier, Seprafilm® group, placebo group with a film containing carboxymethylcellulose without atorvastatin, and low- and high-dose groups with films containing carboxymethylcellulose and atorvastatin 0∙125 and 1 mg per kg bodyweight respectively. Adhesions were classified by two independent surgeons 2 weeks after surgery. Caecal biopsies were obtained for histological evaluation of fibrosis, inflammation and vascular proliferation. Results: All antiadhesive film groups (Seprafilm®, placebo, low-dose and high-dose) had statistically significant adhesion reduction compared with the control group (P < 0∙001, P = 0∙015, P < 0∙001 and P < 0∙001 respectively). The low-dose Statofilm was superior to Seprafilm® in terms of adhesion prevention (P = 0∙001). Adhesions were present in three-quarters of rats in the Seprafilm® group, but only one-quarter in the low-dose Statofilm group. The percentage adhesion reduction in groups IV-V, III, and II was 92-95%, 29-33% and 57-63%, respectively. The comparative adhesion reduction due to atorvastatin and sodium hyaluronate was 89-93% and 39-44%, respectively. Conclusions: The experimental data suggest that the newly developed adhesion barrier Statofilm has better results than Seprafilm® in preventing postoperative adhesions in rats. A low-dose atorvastatin-containing film, such as Statofilm, could be evaluated for future clinical application.

Εισαγωγή - Σκοποί: Οι ενδοπεριτοναϊκές συμφύσεις αποτελούν κοινό πρόβλημα στη χειρουργική κοιλίας. Η πρόληψη των συμφύσεων είναι σημαντικός στόχος στη χειρουργική πρακτική και πολλές στρατηγικές έχουν εφαρμοστεί, συμπεριλαμβανομένων των ινωδολυτικών παραγόντων και συνθετικών στερεών μεμβρανών, χωρίς καμία να έχει επιδείξει έως τώρα διαρκή αποτελέσματα. Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να κατασκευάσει και εν συνεχεία να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα του Statofilm, μιας πρωτότυπης, αντισυμφυτικής βιομεμβράνης, με βάση τη χημικά τροποποιημένη - διασυνδεδεμένη καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη και τη στατίνη (αναστολέας αναγωγάσης 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α) ατορβαστατίνη, με το ευρέως γνωστό, αντισυμφυτικό πλέγμα Seprafilm® (υαλουρονικό νάτριο - καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη), στην πρόληψη εμφάνισης των μετεγχειρητικών ενδοπεριτοναϊκών συμφύσεων στους επίμυες. Υλικά και Μέθοδοι: Το Statofilm κατασκευάστηκε ως αντισυμφυτικό πλέγμα, παρόμοια με το Seprafilm®, αντικαθιστώντας το υαλουρονικό οξύ με την ατορβαστατίνη, σε ασφαλείς και κλινικές δόσεις. Εκατό άρρενες επίμυες τύπου Wistar υποβλήθηκαν σε λαπαροτομή και οι συμφύσεις προκλήθηκαν με τριβή του τυφλού. Τα πειραματόζωα διαχωρίστηκαν σε πέντε ομάδες: την ομάδα ελέγχου χωρίς αντισυμφυτικό πλέγμα, την ομάδα του Seprafilm®, την εικονική ομάδα με πλέγμα καρβοξυμεθυλοκυτταρίνης χωρίς ατορβαστατίνη, και τις ομάδες χαμηλής και υψηλής δόσης με πλέγματα περιέχοντα καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη και ατορβαστατίνη 0.125 και 1 mg ανά κιλό βάρους σώματος, αντίστοιχα. Οι συμφύσεις αξιολογήθηκαν από δύο ανεξάρτητους χειρουργούς, 2 εβδομάδες μετεγχειρητικά. Βιοψίες τυφλού ελήφθηκαν για ιστολογική αξιολόγηση της ίνωσης, της φλεγμονής και της αγγειακής διήθησης. Αποτελέσματα: Όλες οι ομάδες με αντισυμφυτικά πλέγματα (Seprafilm®, εικονική, χαμηλής και υψηλής δόσης) είχαν στατιστικά σημαντική μείωση των συμφύσεων, συγκρινόμενες με την ομάδα ελέγχου (P < 0∙001, P = 0∙015, P < 0∙001 και P < 0∙001, αντίστοιχα). Το χαμηλής δόσης Statofilm ήταν ανώτερο του Seprafilm® σε όρους πρόληψης των συμφύσεων (P = 0∙001). Οι συμφύσεις ήταν παρούσες σε τρία τέταρτα των επίμυων της ομάδας του Seprafilm®, ενώ μόλις στο ένα τέταρτο της ομάδας Statofilm χαμηλής δόσης. Η ποσοστιαία μείωση των συμφύσεων στις ομάδες Statofilm χαμηλής και υψηλής δόσης, Seprafilm® και εικονική ήταν 92-95%, 29-33% και 57-63%, αντίστοιχα. Η συγκριτική μείωση των συμφύσεων λόγω της ατορβαστατίνης και του υαλουρονικού οξέως ήταν 89-93% και 39-44%, αντίστοιχα. Συμπεράσματα: Σύμφωνα με τα πειραματικά δεδομένα, το πρωτότυπο, αντισυμφυτικό, πλέγμα Statofilm φαίνεται να έχει καλύτερα αποτελέσματα από το Seprafilm® στην πρόληψη των μετεγχειρητικών συμφύσεων στους επίμυες. Ένα πλέγμα χαμηλής δόσης ατορβαστατίνης, όπως το Statofilm, θα μπορούσε να αξιολογηθεί σε μελλοντική κλινική εφαρμογή.