Η πρωτεΐνη Smyd3 δρα ως μεταγραφικός ενισχυτής γονιδίων που προάγουν την καρκινογένεση του ήπατος και του παχέος εντέρου

Abstract

Smyd3 is a protein methyltransferase implicated in cancer development. Here we show that Smyd3 expression in mice is required for chemically induced liver and colon cancer formation. In these organs Smyd3 functions in the nucleus, stimulating the transcription of several key regulators involved in cell proliferation, epithelial-mesenchymal transition, the JAK/Stat3 oncogenic pathway, as well as the Myc and Ctnnb1 oncogenes. Smyd3 interacts with H3K4Me3-modified histone tails, which facilitates its recruitment to the core promoter regions of most active genes. Smyd3 binding density on target genes positively correlates with increased RNA polymerase-II density and transcriptional outputs. Despite its widespread distribution, the transcription-potentiating function of Smyd3 is restricted to a particular set of genes, whose expression is induced specifically during carcinogenesis.

Η Smyd3 πρωτεΐνη είναι μία μεθυλοτρανσφεράση η λειτουργία της οποίας εμπλέκεται στην καρκινογένεση. Στην παρούσα μελέτη δείχνουμε ότι η έκφραση της Smyd3 στα ποντίκια απαιτείται για την χημικά επαγόμενη ανάπτυξη καρκίνου του ήπατος και του παχέως εντέρου. Στα όργανα αυτά η Smyd3 λειτουργεί στον πυρήνα όπου ενεργοποιεί τη μεταγραφή πολλών ρυθμιστικών γονιδίων κλειδιών για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιθηλιακή σε μεσεγχυματική μετάβαση, το JAK/Stat3 ογκογόνο μονοπάτι καθώς και τα c-myc και β-catenin ογκογονίδια. Η Smyd3 αλληλεπιδρά με H3K4Me3-τροποποιημένες ουρές ιστονών, με την αλληλεπίδραση αυτή να συμβάλει στην στρατολόγησή της στον υποκινητή των περισσότερων μεταγραφικά ενεργών γονιδίων. Η πυκνότητα πρόσδεσης στα γονίδια στόχους συσχετίζεται θετικά με την αυξημένη πυκνότητα της RNA Πολυμεράσης ΙΙ και τα αντίστοιχα ενεργοποιητικά μεταγραφικά αποτελέσματα. Παρά την ευρεία της γενωμική διανομή στους υποκινητές, η ενισχυτική μεταγραφική λειτουργία της Smyd3 περιορίζεται σε ένα συγκεκριμένο σύνολο γονιδίων των οποίων η έκφραση ενεργοποιείται ειδικά κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης.