Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση και ιντερλευκίνες στον ορό του αίματος

Abstract

The purpose of this present study was to study the possibly different serum profiles between patients with ILDs and healthy volunteers. Furthermore, the purpose of the study was to detect the possible correlations between the serum levels of certain interleukins and cellular adhesion molecules in the serum of patients with interstitial lung disease and the clinical profile of those patients, their results in the functional pulmonary tests and their findings in high resolution computed tomogaphy (HRCT). Several fibrotic and non- fibrogenic interleukins have been detected in the sera of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and secondary pulmonary fibrosis (SPF). Their serum levels have been compared with the respective levels of healthy volunteers in order to detect their possible role in the follow up of patients with interstitial lung disease (ILD). The correlations between the serum levels of the interleukins and the clinical characterictics of thedisease have also been detected. Using several exclusion criteria, an effort has been made to choose the patients who suffered only from the known lung disease and exclude those who were under any circumstance that could lead to influence the serum interleukin levels, as well as the cell adhesion molecules levels and the common serum markers levels, such as LDH or CRP. In that way, it would be more probable to detect the real change in the serum levels in the patient's blood compared to the healthy volunteer's. A prospective study was performed from 12/1999 to 08/2001. All the patients with pulmonary fibrosis who visited the Pulmonary Department of the University Hospital of Larissa in that time were examined in order to participate in the study. Three groups were formed: Group 1 consisted of twenty patients with IPF who fulfilled three out of four of the major and all of the minor criteria of the ATS/ERS consensus for IPF. Group 2 consisted of eleven patients with pulmonary fibrosis, in whom the disease was due to a known cause: two patients with chronic exposure to organic or inorganic dust, six patients with chronic exposure to chemicals (mainly pesticides and paints) and three patients with pulmonary fibrosis due to scleroderma. Group 3 consisted of forty healthy volunteers (twenty males and twenty females) aged between 50-75 years. LDH, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12 (p40), ICAM-1, 2 and 3 were raised either in the patients group, or in one of the patients sub-groups. IFN-γ serum level was reduced in the patients group compared to the healthy volunteer's group. Some of the serum markers were found to have statistically significant correlations with certain disease characteristics, such as the grade of dyspnea, DLCO, PC02 and PH. The HRCT findings in the two patients groups were classified, so that the HRCT profile of each group could be detected. The HRCT findings were also quantified, so that they could be compared with the serum markers profile. From this study, the following conclusions were made: a. LDH correlates with the extent of the fibrotic pattern and therefore with the non-reversible stage of the disease. So, it can provide some useful information about the extent and theseverity of the disease and it might be a useful and cheap marker for the gross follow up of patients with IPF. LDH might be also used as a marker in the prognosis of such patients. b. IL-2 was elevated in patients with ILDs, without any important correlations with disease features. Its use in the follow up of such patients is not recommended. c. IL-8 was found to be raised in patients with ILDs, but it does not seem to provide any useful information about the severity of the disease or its activity, neither does it have any value in the differential diagnosis between the two diseases. d. IL-4 was elevated in patients with ILD and correlated with a more "favorable" clinical status. e. Patients who suffer from ILDs have reduced amounts of IFN-γ. This could have a diagnostic value, but is also a characteristic related to the pathogenesis of such diseases. f. IL-12 (p40) was found to be raised in both the patients sub-groups compared to the healthy controls. The results from its correlation with the ground glass opacities in HRCT in patients with SPF, show that IL-12 (p40) correlates to the amount of inflammation in the lung. The use of IL-12 (p40) is recommended in the gross follow up of those patients and perhaps its values could be related to a better prognosis, since the inflammatory pattern responds better to corticosteroids. g. ICAMs 1 and 2 were found to be raised in the patient's goup, compared to the healthy volunteer's group. However, they did not differ between the two patients sub-groups. The correlation of ICAM-1 with the fibrotic pattern, probably means that it could play a role in the follow up and prognosis of those patients. h. ICAM-2 negatively correlated to DLCO and ICAM-e positively correlated to PCO2. Therefore, these two serum markers are associated with a less "favorable" clinical status and with more advanced ILD.i. The ground glass pattern was not found as a predominant feature, in any of the patients with IPF, whereas it was found in 6/11 patients with SPF. The fibrotic pattern was found as a predominant feature in all of the patients with IPF, whereas it was found in 5/11 patients with SPF. It could be concluded that some of the studied serum markers could be of use in the differential diagnosis of patients with IPF or SPF. Moreover, HRCT is a very useful test in the management of patients with ILDs and the correlation of its findings shows important statistical results with the studied serum markers.

Σκοπός της μελέτης ήταν να μελετηθεί η ορολογική και ακτινολογική εικόνα των ασθενών με ILD γενικά και IPF ειδικότερα. Ερευνήθηκαν οι πιθανές συσχετίσεις των επιπέδων των ιντερλευκινών και μορίων κυτταρικής προσκόλλησης στον ορό ασθενών με διάμεσα πνευμονικά νοσήματα (ILD) με τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών αυτών, τις επιδόσεις τους στις λειτουργικές δοκιμασίες υψηλής ευκρίνειας και τα ευρήματά τους στην αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT). Ανιχνεύτηκαν διάφορες ινωτικές και μη- ινωτικές ιντερλευκίνες στον ορό ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (IPF) και δευτεροπαθή πνευμονική ίνωση (ΔΠΙ). Συγκρίθηκαν τα επίπεδα των ιντερλευκινών στον ορό των ασθενών με τα επίπεδα τους στον ορό υγιών μαρτύρων για να διερευνηθούν οι διαφορές τους. Μελετήθηκαν οι συσχετίσεις ανάμεσα στα επίπεδα των ιντερλευκινών στον ορό των ασθενών και τα χαρακτηριστικό της νόσου. Με τα κριτήρια αποκλεισμού των ασθενών, που συμπεριελήφθησαν στην παρούσα μελέτη, έγινε προσπάθεια οι ασθενείς να επιλεγούν, έτσι ώστε να πάσχουν μόνο από το γνωστό πνευμονικά νόσημα και να μην υφίστανται κάποια άλλη κατάσταση που θα μπορούσε να επηρεάσει τις τιμές των κυτταροκινών, των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης αλλά και κοινών ορολογικών δεικτών όπως η CRP και η LDH στον ορό του αίματός τους. Έτσι, θα ήταν περισσότερο πιθανό να προσεγγιστεί η πραγματική μεταβολή των τιμών των δεικτών αυτών στον ορό σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Πραγματοποιήθηκε μια προοπτική μελέτη από τον 12/1999 ως τον 08/2001. Όλοι οι ασθενείς με διαπιστωμένη πνευμονική ίνωση που προσήλθαν στα Εξωτερικά Ιατρεία του Πνευμονολογικού Τμήματος του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Λάρισας αυτή τη χρονική περίοδο εξετάστηκαν για να συμπεριληφθούν πιθανώς στη μελέτη. Σχηματίστηκαν τρεις ομάδες : Η ουάδα 1 συμπεριλάμβανε είκοσι ασθενείς με IPF που πληρούσαν τρία από τα τέσσερα μείζονα και όλα τα ελάσσονα κριτήρια που περιγράφονται στις θέσεις ομοφωνίας ATS/ERS: Η ουάδα 2 συυπεοιλάμβανε έντεκα ασθενείς με πνευμονική ίνωση, στους οποίους η νόσος οφειλόταν σε κάποιο γνωστό αίτιο : δύο ασθενείς με χρόνια έκθεση σε οργανική ή ανόργανη σκόνη, έξι ασθενείς με χρόνια ή επαγγελματική έκθεση σε χημικά (κυρίως εντομοκτόνα και μπογιές ελαιοχρωματισμού) και τρεις ασθενείς με πνευμονική ϊνωση οφειλόμενη σε σκληρόδερμα. Η ουάδα 3 συυπεριλάυβανε σαράντα υγιείς εθελοντές (είκοσι άντρες και είκοσι γυναίκες) ηλικίας μεταξύ 50-75 ετών. Η LDH, η IL-2, η IL-4, η IL-10, η IL-12 (ρ40), τα ICAM-1, 2 και 3 ήταν αυξημένα είτε στην ομάδα των ασθενών, είτε σε μία από τις υποομάδες των ασθενών. Η IFN-γ βρέθηκε μειωμένη στην ομάδα των ασθενών σε σχέση με την ομάδα των μαρτύρων. Μερικοί από τους ορολογικούς δείκτες βρέθηκαν να έχουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με ορισμένα χαρακτηριστικά της νόσου , όπως ο βαθμός της δύσπνοιας, η DLCO, η PC02 και το ΡΗ. Επιπλέον, τα ακτινολογικά ευρήματα στην HRCT των ασθενών των δύο ομάδων χωρίστηκαν σε κατηγορίες, ώστε αφενός να διερευνηθούν τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά της κάθε ομάδας, αφετέρου να προσδιοριστούν ποσοτικά τα διάφορα ευρήματα και να συγκριθούν με τις ορολογικές παρατηρήσεις. Από τη μελέτη αυτή προέκυψαν τα ακόλουθα συμπεράσματα: α. Η LDH σχετίζεται με την έκταση του ινωτικού στοιχείου στους ασθενείς με ILD και επομένως με το μη αναστρέψιμο στάδιο της νόσου. Επομένως, μπορεί να παράσχει κάποιες χρήσιμες πρώτες εκτιμήσεις για την έκταση και τη σοβαρότητα της νόσου και ενδεχομένως αποτελεί καλό και φθηνό τρόπο για την αδρή παρακολούθηση των ασθενών με IPF. Η LDH μπορεί να χρησιμοποιηθεί ενδεχομένως και ως δείκτης στην πρόγνωση αυτών των ασθενών, β. Η IL-2 βρέθηκε αυξημένη στον ορό των ασθενών με ILD, χωρίς σημαντικές συσχετίσεις με κλινικά ή ακτινολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών αυτών. Δεν προτείνεται η χρήση της στην παρακολούθηση ασθενών με ILD. γ. Η IL-10 θα μπορούσε ενδεχομένως να αποτελεί ένα δείκτη χρήσιμο στη διαφοροδιάγνωση ενός άλλου ILD από την IPF αν, βεβαίως, η ειδικότητά της επιβεβαιωνόταν από ευρύτερες μελέτες. δ. Η IL-8 βρέθηκε όντως αυξημένη στους ασθενείς με διάμεσα πνευμονικά νοσήματα, δεν φαίνεται όμως να προσφέρει κάποιες πληροφορίες για το βαθμό σοβαρότητας και δραστηριότητας της νόσου, ούτε να έχει κάποια αξία στη διαφοροδιάγνωση μεταξύ των δύο οντοτήτων. ε. Η IL-4 ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ILD και συσχετιζόταν με μία " ευνοϊκότερη" εικόνα της νόσου. στ. Οι ασθενείς που πάσχουν από ILD έχουν μειωμένη ποσότητα κυκλοφορούσης IFN-γ. Αυτό μπορεί να έχει αξία προγνωστική αλλά να είναι και ένα εύρημα που σχετίζεται με την ίδια την παθογένεια των νοσημάτων αυτών. ζ. Η IL-12 (ρ40) βρέθηκε αυξημένη και στις δύο υποομάδες ασθενών σε σχέση με τους μάρτυρες . Τα αποτελέσματα από τη συσχέτισή της με τις σκιάσεις θολής υάλου στην HRCT, στους ασθενείς με ΔΠΙ, δείχνουν ότι η IL-12 (ρ40) συσχετίζεται με το ποσό της φλεγμονής στο πνευμονικό παρέγχυμα. Η χρήση της IL-12 (ρ40) προτείνεται στην αδρή παρακολούθηση των ασθενών αυτών και ενδεχομένως στη συσχέτισή των αυξημένων τιμών της με καλύτερη πρόγνωση, αφού το φλεγμονώδες στοιχείο θεωρείται ότι ανταποκρίνεται καλύτερα στην αγωγή με κορτικοστεροειδή . η. Τα ICAMs 1 και 2 βρέθηκαν αυξημένα στην ομάδα των ασθενών, συγκρινόμενα με την ομάδα των μαρτύρων. Εντούτοις, δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο υποομάδων. Η συσχέτισή του ICAM-1 με το ινωτικό στοιχείο στην HRCT, πιθανώς σημαίνει ότι αυτό θα μπορούσε να παίξει κάποιο ρόλο στην παρακολούθηση και την πρόγνωση αυτών των ασθενών. θ. Η αρνητική συσχέτισή του ICAM-2 με τη DLCO και η θετική του ICAM-3 με το PC02, δείχνουν ότι τα ICAMs γενικά συσχετίζονται με ένα πιο προχωρημένο στάδιο της νόσου, ι. Το πρότυπο δίκην θολής υάλου δεν ανευρέθη ως κυρίαρχο σε κανένα ασθενή με IPF, ενώ βρέθηκε σε 6/11 ασθενείς με ΔΠΙ. Το ινωτικό στοιχείο βρέθηκε ως κυρίαρχο σε όλους τους ασθενείς με IPF και σε 5/11 ασθενείς με ΔΠΙ. Συμπεραίνεται ότι ορισμένοι από τους υπό μελέτη ορολογικούς δείκτες μπορούν να φανούν χρήσιμοι στην διαφοροδιόγνωση και παρακολούθηση ασθενών με IPF ή ΔΠΙ. Ακόμη, η HRCT αποτελεί πολύ χρήσιμη εξέταση στην εκτίμηση των ανωτέρω ασθενών και η σύγκριση των ευρημάτων σε αυτήν, παρουσιάζει αξιόλογες συσχετίσεις με τους υπό μελέτη ορολογικούς δείκτες.