Διερεύνηση της εξέλιξης των μεταβολικών διαταραχών στη σήψη και τη σηπτική καταπληξία

Abstract

We have shown for the first time that adiponectin increases and resistin decreases during the course of prolonged sepsis. These changes were most evident in patients who recovered from the critical state and were associated with the reduction of the inflammatory response, as this was assessed by the levels of proinflammatory cytokines. Adiponectin levels correlated with growth hormone levels, suggesting a positive effect of growth hormone in adiponectin secretion. Resistin levels mainly related to the severity of sepsis and the degree of the inflammatory response suggesting that the main role of resistin in humans is that of an acute phase protein. We also characterized the changes of crucial stress hormones during prolonged sepsis. Patients with the worst prognosis had significantly higher cortisol levels, both basal and post ACTH stimulation, higher growth hormone levels and lower DHEA-S levels. We also observed a gradual increase of ACTH and DHEA concentrations in the course of sepsis; this finding has not been described previously. In conclusion, diverse endocrine and metabolic adaptations occur in critical illness. Characterizing these changes opens the way for planning better treatments for these patients, aiming at improving survival and accelerate recovery. Towards this direction further studies are needed to delineate the underlying pathophysiological mechanisms and to clarify which of these changes are beneficial and which maladaptive in order to design clinical trials aiming to modify those changes that are harmful. For example an early increase of adiponectin and a reduction of resistin theoretically could have a beneficial effect in reducing the inflammatory response and the marked insulin resistance. However, the production of biosynthetic adiponectin for exogenous administration has significant limitations as the molecule is subject to several post-translational modifications. Furthermore it circulates at very high plasma concentrations (5-30 mg /ml) and has a relatively short half-life so that high amounts of recombinant protein and frequent administration would be required. An alternative approach would be to increase endogenous adiponectin. The administration PPAR-γ agonists has the advantage of increasing the adiponectin and simultaneously reduce the levels of resistin. Existing PPAR-γ agonists, thiazolidinediones, have several side effects such as fluid retention resulting in peripheral edema and heart failure, and therefore they are not suitable for use in ICU patients. Possibly newer more selective PPAR-γ agonists may prove useful in the future.

Στην παρούσα μελέτη δείξαμε για πρώτη φορά ότι η αδιπονεκτίνη αυξάνεται και η ρεζιστίνη μειώνεται στη διάρκεια της παρατεινόμενης σήψης. Οι μεταβολές αυτές ήταν πιο εμφανείς στους ασθενείς που τελικά εξήλθαν από την κρίσιμη κατάσταση και σχετίζονταν με την μείωση της φλεγμονώδους απάντησης όπως αυτή αξιολογήθηκε από τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης παρουσίασαν θετική συσχέτιση με τα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης, υποδηλώνοντας ενδεχομένως θετική επίδραση της αυξητικής ορμόνης στην έκκρισή της. Τα επίπεδα της ρεζιστίνης σχετίσθηκαν κυρίως με τη βαρύτητα της σήψης και το βαθμό της φλεγμονώδους απάντησης υποδηλώνοντας ότι ο κύριος ρόλος της ρεζιστίνης στον άνθρωπο είναι αυτός της πρωτεΐνης οξείας φάσης. Επίσης καταγράψαμε και τις μεταβολές σημαντικών ορμονών κατά τη διάρκεια της παρατεινόμενης σήψης. Οι ασθενείς με τη χειρότερη πρόγνωση είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης, τόσο βασικά όσο και μετά από διέγερση, υψηλότερα επίπεδα αυξητικής ορμόνης και χαμηλότερα επίπεδα DHEA-S. Παρατηρήσαμε επίσης μία σταδιακή αύξηση της ACTH και της DHEA στην πορεία της σήψης, κάτι που δεν έχει περιγραφεί προηγουμένως. Συμπερασματικά, οι προσαρμογές που παρατηρούνται στους βαρέως πάσχοντες αφορούν όλο το φάσμα του ενδοκρινικού συστήματος. Η κατανόηση αυτών των διαταραχών ανοίγει το δρόμο για καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών των ασθενών με στόχο την επιβίωση και την επιτάχυνση της ανάρρωσής τους. Προς αυτήν την κατεύθυνση χρειάζονται επιπλέον μελέτες κατανόησης των υποκείμενων παθοφυσιολογικών μηχανισμών και αποσαφήνισης του ποιες από αυτές τις μεταβολές είναι ευεργετικές και ποιες δυσπροσαρμοστικές με στόχο να σχεδιαστούν κλινικές μελέτες τροποποίησης εκείνων των μεταβολών που θεωρούνται επιβλαβείς. Για παράδειγμα η έγκαιρη αύξηση της αδιπονεκτίνης και η μείωση της ρεζιστίνης θεωρητικά θα είχε ευεργετικό αποτέλεσμα ως προς τη μείωση της εκσεσημασμένης φλεγμονώδους αντίδρασης και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Εντούτοις η παραγωγή βιοσυνθετικής αδιπονεκτίνης για εξωγενή χορήγηση έχει σημαντικούς περιορισμούς καθώς το μόριο της υπόκειται σε αρκετές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις. Επιπλέον κυκλοφορεί σε πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (5–30 mg/ml) και έχει σχετικά βραχύ χρόνο ημίσειας ζωής γεγονός που καθιστά δυσχερή τη χορήγησή της καθώς θα απαιτούνταν υψηλές ποσότητες ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης και συχνή χορήγηση160. Η αύξηση της ενδογενούς αδιπονεκτίνης θεωρητικά αποτελεί εναλλακτική προσέγγιση. Η χορήγηση PPAR-γ αγωνιστών έχει το πλεονέκτημα ότι αυξάνει την αδιπονεκτίνη και ταυτόχρονα μειώνει τα επίπεδα της ρεζιστίνης. Οι υπάρχοντες PPAR-γ αγωνιστές, οι θειαζολιδινεδιόνες, έχουν αρκετές παρενέργειες όπως κατακράτηση υγρών με περιφερικά οιδήματα και καρδιακή ανεπάρκεια και γι’ αυτό δεν είναι κατάλληλοι για χορήγηση σε ασθενείς της ΜΕΘ. Ενδεχομένως οι νεότεροι εκλεκτικοί αγωνιστές του PPAR-γ να αποδειχθούν χρησιμότεροι. Συνοψίζοντας οι μεταβολικές και ενδοκρινικές μεταβολές σε βαρέως πάσχοντες αποτελούν ένα ιδιαίτερα ευρύ και ενδιαφέρον πεδίο έρευνας με υποσχόμενα αποτελέσματα ως προς την βέλτιστη αντιμετώπιση αυτών των ασθενών.