Επίδραση του αποκλεισμού των α1-αδρενεργικών υποδοχέων στις οδούς μεταβίβασης σήματος κυτταρικού πολλαπλασιασμού στον προστάτη αδένα των επιμύων

Abstract

Introduction and objectives: The quinazoline based alpha-1-adrenoreceptor antagonists have been documented to induce apoptosis in prostate cells potentially via activation of the transforming growth factor TGF-β signal transduction pathway and via disruption of cell attachment to the extracellular matrix (anoikis). On the other hand some recent experimental evidence points to the aspect that a1 antagonists could potentially affect cell proliferation. Ιn the present study, we have investigated the effects of terazosin, an alpha-1-adrenoreceptor antagonist, on the expression of cell cycle regulators cyclin E, cyclin D and cell cycle inhibitors p21, p16 and p27, as well as on Ki 67 nuclear antigen which are considered to be cell proliferation markers, in order to determine whether the mechanism of action of this specific drug is implicated in cell proliferation.Materials and methods: Twelve 120 days old male Wistar rats were given terazosin orally every second day for 120 days, while 10 animals treated with normal saline served as controls. The expression of cell proliferation markers cyclin E, cyclin D1, p16, p27, p21 and Ki 67 was assessed immunohistochemically using corresponding antibodies.Results: The data indicate that terazosin did neither inhibit cell proliferation or induce cell cycle blockade, as the expression of all proliferation markers (cyclin E, cyclin D1, p16, p27, p21 and Ki 67) were equivalent in both groups. In addition terazosin treatment did not affect the weight of the ventral prostate gland.Conclusions: These findings suggest that terazosin has no anti-proliferative effects on rat prostate cells, supporting even more previous experimental evidence that quinazoline based alpha-1-adrenoreceptor antagonists may regulate prostate growth mainly by inducing apoptosis in both epithelial and stromal cells and not by affecting cell proliferation. Taken together with previous reports they provide an interesting insight into the effects of Quinazolines in prostate gland.

Σκοπός: Οι κιναζολινικοί α1 αδρενεργικοί ανταγωνιστές θεωρείται ότι προκαλούν απόπτωση στα προστατικά κυτταρα πιθανώς μέσω της απορρύθμισης μηχανισμών μεταβίβασης του σήματος για τους παράγοντες ΤGF-β και EGF, καθώς επίσης και μέσω της αποδιοργάνωσης της προσκόλλησης των κυττάρων στο εξωκυττάριο στρώμα και την επακόλουθη επαγωγή του φαινομένου “anoikis”. Από την άλλη πλευρά προσφατα πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι ο μηχανισμός δρασης των α1 αδρενεργικών αναστολέων δε στηρίζεται αποκλειστικά στην επαγωγή του φαινομένου της απόπτωσης αλλά και σε μεταβολές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Στην παρούσα μελέτη μελετήσαμε την μεταβολή της έκφρασης των οδών μεταβίβασης σήματος για κυτταρικό πολλαπλασιασμό στον προστάτη αδένα επιμύων μετά από χορήγηση τεραζοσίνης, ενός αναστολέα των α1- αδρενεργικών υποδοχέων και πιο συγκεκριμένα την έκφραση των ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου κυκλίνης D1, κυκλίνης Ε, των αναστολέων του κυτταρικού κύκλου p21, p27 και p16 καθώς και του πυρηνικού αντιγόνου Κi 67 που χαρακτηρίζονται σα δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ώστε να διευκρινιστεί αν ο μηχανισμός δράσης του συγκεκριμένού φαρμάκου εμπλέκεται στο φαινόμενο της μεταβολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού.Υλικά και μέθοδοι: Σε δώδεκα αρσενικούς αρουραίους τύπου Wistar χορηγήθηκε από του στόματος τεραζοσίνη κάθε δεύτερη μέρα και για 120 μέρες ένω τα υπόλοιπα 10 ζώα στα οποία χορηγήθηκε φυσιολογικός ορός χρησιμοποιήθηκαν σαν ομάδα ελέγχου. Η έκφραση των δεικτών κυτταρικού πολλαπλασιασμού κυκλίνης D1 και Ε, των αναστολέων κυκλινών p21, p16 και p27 καθώς και του πυρηνικού αντιγόνου Κi 67 αξιολογήθηκαν ανοσοιστοχημικά χρησιμοποιώντας τα αντίστοιχα αντισώματα.Αποτελέσματα: Τα στοιχεία δείχνουν ότι η χορήγηση τεραζοσίνης δεν ανέστειλε τον κυτταρικό πολλαπλασιάσμο ούτε προκάλεσε την επάγωγή της αναστολής του κυτταρικού κύκλου καθώς η έκφραση όλων των δεικτών πολλαπλασιασμού (κυκλίνης Ε, D1, p21, p16, p27 και Κi 67) ήταν παρόμοια και στις 2 ομάδες. Επιπρόσθετα η χορήγηση τεραζοσίνης δεν επηρέασε το βάρος του κοιλιακού προστάτη.Συμπεράσματα: Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η τεραζοσίνη δεν εχει αντιπολλαπλασιαστική επίδραση στα προστατικά κύτταρα του αρουραίου, υποστηρίζοντας ακόμα περισσότερο τα ήδη υπάρχοντα επιστημονικά δεδομένα, δηλαδή ότι οι κιναζολινικοί α1 αδρενεργικοί ανταγωνιστές ρυθμίζουν την προστατική ανάπτυξη κυρίως προκαλώντας απόπτωση τόσο στα επιθηλιακά όσο και στα στρωματικά κύτταρα χωρίς να επηρεάζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Μία συνεκτίμηση με προηγούμενες αναφορές δίνει μια πολύ ενδιαφέρουσα διεισδυτική ματιά στην επίδραση των κιναζολονών στον προστάτη αδένα.