Ο ρόλος της ανθρώπινης θυμικής λεμφοποιητίνης σε φλεγμονώδη νοσήματα

Abstract

Human thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is an epithelial-derived cytokine involved in the initiation of allergic inflammation through the activation of dendritic cells (DC). The present thesis examines the factors triggering the production of TSLP by human skin keratinocytes and the role of TSLP in shaping T cell responses in the context of allergy and autoimmunity. We show that a combination of pro-inflammatory and Th2 cytokines synergize to induce TSLP production by human keratinocytes. Sequential activation of DC and T cells, downstream of TSLP, result in the production of the pro-allergic combination of TNF, IL-4, IL-5 and IL-13, suggesting the existence of an amplification loop with these cytokines feeding back to the skin to sustain TSLP production. The discovery that IL-17 is able to break this positive-feedback loop by inhibiting TSLP production, both in cultured human skin explants and in atopic dermatitis lesional skin biopsies, led to a systematic analysis of the interactions between the TSLP-allergic and the Th17-autoimmune inflammatory networks. We demonstrate that Th17-inducing cytokines are negative regulators of TSLP-driven Th2 polarization of naïve CD4+ T cells. Conversely, TSLP-activated DC attenuate Th17 responses by inhibiting IL-17 production by the T cells. Our data suggest a mechanism of cross-inhibition that might explain the negative correlation between the prevalence of allergic and autoimmune diseases shown by epidemiological studies. Finally, a global profiling of T cell cytokines revealed IL-9 and TNF to be the principal mediators that define the TSLP-driven responses under Th17 polarizing conditions, thus, suggesting a new role for TSLP in orchestrating inflammation beyond the context of allergy. In summary, our work has revealed novel interactions between the TSLP and the Th17 pathways, suggests new means for inducing and controlling TSLP production by the human skin and opens new perspectives for the treatment of the TSLP-mediated condition, atopic dermatitis, by the development of IL-17-related factors.

Η ανθρώπινη θυμική λεμφοποιητίνη (TSLP) είναι μία επιθηλιακής προέλευσης κυτταροκίνη που εμπλέκεται στην έναρξη της αλλεργικής φλεγμονής μέσω της ενεργοποίησης δενδριτικών κυττάρων (DC). Στην παρούσα διατριβή διερευνώνται οι παράγοντες που πυροδοτούν την παραγωγή TSLP από ανθρώπινα κερατινοκύτταρα δέρματος και ο ρόλος της TSLP στην διαμόρφωση των Τ κυτταρικών αποκρίσεων στα πλαίσια αλλεργίας και αυτοανοσίας. Δείχνουμε πως ο συνδυασμός προφλεγμονωδών και Th2 κυτταροκινών δρα συνεργικά για την επαγωγή TSLP σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα. Η επακόλουθη ενεργοποίηση των DC και των κυττάρων Τ, κάτωθεν της TSLP, έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή του προ-αλλεργικού συνδυασμού των TNF, IL-4, IL-5 και IL-13. Αυτό υποδηλώνει την ύπαρξη ενός βρόγχου θετικής επανατροφοδότησης με τις κυτταροκίνες αυτές να επιδρούν στο δέρμα συντηρώντας την παραγωγή TSLP. Η ανακάλυψη ότι η IL-17 είναι ικανή να διακόψει αυτό τον κύκλο θετικής επανατροφοδότησης μέσω αναστολής της παραγωγής TSLP, τόσο σε καλλιέργειες ανθρωπίνων ιστοτεμαχίων δέρματος, όσο και σε βιοψίες δέρματος προσβεβλημένου από ατοπική δερματίτιδα, οδήγησε στη συστηματική ανάλυση των αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στα φλεγμονώδη δίκτυα της TSLP που σχετίζονται με αλλεργία και των κυττάρων Th17 που σχετίζονται με αυτοανοσία. Δείχνουμε ότι οι κυτταροκίνες που επάγουν Th17 ρυθμίζουν αρνητικά την TSLP-κατευθυνόμενη διαφοροποίηση αθώων Τ λεμφοκυττάρων προς Th2. Αντίστροφα, τα TSLP-ενεργοποιημένα DC εξασθενούν τις αποκρίσεις Th17 μέσω αναστολής της παραγωγής IL-17 απο τα Τ λεμφοκύτταρα. Τα δεδομένα μας προτείνουν την ύπαρξη ενός μηχανισμού αμφίδρομης αναστολής, η οποία δύναται να εξηγήσει την παρατηρούμενη από επιδημιολογικές μελέτες αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στην επίπτωση αλλεργικών και αυτοάνοσων νόσων. Τέλος, η συνολική θεώρηση του προφίλ των κυτταροκινών που προέρχονται απο τα Τ λεμφοκύτταρα αποκάλυψε ότι ο συνδυασμός IL-9 και TNF αποτελούν τους κύριους μεσολαβητές που καθοδηγούν τις αποκρίσεις TSLP υπο συνθήκες που επάγουν Th17, προτείνοντας έτσι, ένα νέο ρόλο για την TSLP στην οργάνωση της φλεγμονώδους διεργασίας πέραν του πλαισίου της αλλεργίας. Συνολικά, η εργασία μας αποκαλύπτει νέες αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στα μονοπάτια TSLP και Th17, προτείνει νέους τρόπους για την επαγωγή και τον έλεγχο της παραγωγής TSLP απο το ανθρώπινο δέρμα και ανοίγει νέες προοπτικές για την θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας, η οποία μεσολαβείται από την TSLP, μέσω της ανάπτυξης αναλόγων IL-17.