Πειραματική διερεύνηση της επίδρασης της σιμβαστατίνης (HGM-CoA reductase inhibitors) στον μηχανισμό πώρωσης των καταγμάτων

Abstract

Introduction: Bone loss diseases, including osteoporosis, remain a major public health problem in all Western communities. Several years ago, Mundy et al. during a search for non-toxic agents that enhance osteoblast differentiation and bone formation, found that statins (the widely used lipid-lowering hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors) could have an anabolic effect on bone formation both in vitro and in vivo by activation of the promoter of the Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP-2) gene. More specifically, simvastatin doses from 1 to 10 mg/kg/day were found to enhance bone formation and trabecular volume on intact bones of rodents. Several observational and experimental studies followed that designated the beneficial effect of simvastatin on bone turnover pa-rameters and on reduction of the fracture risk. On the contrary, other authors failed to produce a clear anabolic effect on bone formation by the administration of statins. Until recently, a large number of series have investigated the potential skeletal effects of statins on undisturbed bone but only a few re-cent studies have examined their effects on fracture healing. Skoglund et al, studied the systemic ad-ministration of simvastatin in mice in extremely high doses (of 120 mg/kg/day) and recorded that frac-ture healing was enhanced, without though, interest on any major side effects or complications such as liver failure, rhabdomyolisis and myopathy from that exceedingly high dose. The authors concluded that additional studies with lower doses and different species are needed to establish this effect. Objectives: The purpose of this study is to investigate any potential early effect of the systemic ad-ministration of simvastatin in low doses (based on earlier safety and efficacy studies on undisturbed bone) on fracture healing, using a well-established fracture healing model. Materials-methods: Fifty-four skeletally mature male New Zealand White rabbits were used for the study. The rabbits were assigned to one of three experimental groups: a control group, and two groups that were orally administrated a diet with 10 and 30 mg/kg/day of simvastatin, respectively. A com-plete biochemical blood count was performed to exclude drug-induced complications. Half of the ani-mals of each group were sacrificed at 15 days and the other half at 30 days after surgery at which time intervals healing quality was assessed. The bones were subjected to biomechanical testing, histomor-phometric analysis and peripheral quantitative computed tomography. Results: In animals received simvastatin of 30 mg/ kg/day a significant reduction of BMD and callus stiffness were observed. At 15 days, the amount of cartilaginous callus formation was reduced, and the void space was significantly increased, in the animals of both groups that received simvastatin when compared to the control group (p < .05). Conclusions: Our study suggest that simvastatin doses of 30 mg/kg/day may have a negative anabol-ic effect on callus formation in rabbits, whereas doses of 10 mg/kg/day seem not to produce any sig-nificant positive or a negative effect, especially at the early stages of fracture remodeling.

Εισαγωγή: Οι παθήσεις που προκαλούν οστική απώλεια, συμπεριλαμβανομένης της οστεοπόρωσης, παραμένουν ένα σημαντικό πρόβλημα της δημόσιας υγείας σε όλες τις δυτικές κοινωνίες. Πριν από μερικά χρόνια οι Mundy και συν., ερευνώντας για μη τοξικούς παράγοντες που να είναι σε θέση να διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό καθώς και την διαφοροποίηση των οστεοβλαστών με σκοπό την αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης, βρήκαν πως οι στατίνες πιθανόν να έχουν αναβολική δράση στα οστά μέσω της ενεργοποίησης του εκκινητή της έκφρασης του γονιδίου της οστικής μορφογενετικής πρωτείνης 2 (ΒΜΡ – 2). Πιο συγκεκριμένα, δόσεις σιμβαστατίνης 1 έως 10 mg ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους ημερησίως, βρέθηκε πως προάγουν την οστική ανακατασκευή σε άθικτα οστά κονίκλων. Κάποιες περιγραφικές και πειραματικές μελέτες που ακολούθησαν κατέδειξαν την ευεργετική δράση της σιμβαστατίνης στην οστικό μεταβολισμό καθώς και στην ελλάτωση του κινδύνου κατάγματος, ενώ στον αντίποδα, άλλες παρόμοιες μελέτες απέτυχαν να αναπαράγουν ένα σαφές αναβολικό αποτέλεσμα. Μέχρι πρόσφατα ένας σχετικά μεγάλος αριθμός μελετών έχει διερευνήσει την πιθανή αναβολική δράση των στατινών στα οστά, ενώ ελάχιστες είναι οι πειραματικές εργασίες που έχουν εξετάσει την δράση τους στην πώρωση του κατάγματος. Οι Skoglund και συν., περιέγραψαν πως η συστηματική χορήγηση εξαιρετικά μεγάλων δόσεων σιμβαστατίνης (120 mg / kg ημερησίως) επιτάχυνε την πώρωση του κατάγματος σε ποντικούς. Από την συγκεκριμένη μελέτη όμως απουσίαζε η αξιολόγηση τυχόν μείζονων παρενεργειών από την χορήγηση τόσο υψηλών δόσεων σιμβαστατίνης, όπως είναι η ραβδομυόληση, η μυοπάθεια ή και ο θάνατος. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι απαιτούνται νέες μελέτες με μικρότερες δόσεις και σε διαφορετικά πειραματόζωα, για την επιβεβαίωση των ανωτέρω δράσεων. Σκοπός: Ο σκοπός της μελέτης αυτής είναι να διερευνήσει την πιθανή πρώιμη δράση της συστηματικά χορηγούμενης (σε χαμηλότερες και ασφαλέστερες δόσεις) σιμβαστατίνης στην πώρωση του κατάγματος, χρησιμοποιώντας ένα καλά εδραιωμένο μοντέλο κατάγματος. Μέθοδος – Υλικό: Για την διεξαγωγή της πειραματικής μελέτης χρησιμοποιήθηκαν 54 σκελετικά ώριμοι κόνικλοι Νέας Ζηλανδίας. Οι κόνικλοι διαιρέθηκαν σε τρείς πειραματικές ομάδες: μία ομάδα ελέγχου και δύο ομάδες στις οποίες χορηγήθηκε συστηματικά δίαιτα που περιείχε σιμβαστατίνη των 10 και 30 mg/kg βάρους σώματος ημερησίως, αντίστοιχα. Διενεργήθηκε πλήρης βιοχημικός έλεγχος για την αξιολόγηση τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών από την χορήγηση του φαρμάκου. Τα μισά ζώα κάθε ομάδας θυσιάστηκαν την 15η και τα υπόλοιπα την 30η ημέρα από την οστεοτομία και ακολούθησε αξιολόγηση της ποιότητα του πώρου. Τα οστά υπεβλήθησαν σε εμβιομηχανική και ιστομορφομετρική μελέτη καθώς και σε περιφερική ποσοτική υπολογιστική τομογραφία Αποτελέσματα: Σημαντική μείωση τόσο της Οστικής Πυκνότητας (BMD) όσο και της δυσκαμψίας του πώρου, παρατηρήθηκε στα ζώα που έλαβαν σιμβαστατίνη των 30 mg/kg βάρους σώματος ημερησίως σε όλα τα χρονικά σημεία. Το ποσοστό χόνδρινου σχηματισμού του πώρου ελλατώθηκε σε στατιστικά σημαντικό ποσοστό στα ζώα που έλαβαν σιμβαστατίνη των 10 και 30 mg/kg/ημερησίως για 15 ημέρες. Στις ομάδες αυτές και στα ίδια χρονικά σημεία παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του κενού χώρου του πώρου σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (p < .05). Συμπέρασμα: Τα αποτελέσματα της μελέτης καταδεικνύουν πως η συστηματική χορήγηση σιμβαστατίνης σε δόσεις των 30 mg/kg ημερησίως , φαίνεται πως έχει αρνητικό αποτέλεσμα στην πώρωση κατάγματος σε κονίκλους, ενώ οι δόσεις των 10 mg/kg ημερησίως δεν φαίνεται να παράγουν κάποιο θετικό ή αρνητικό αποτέλεσμα, ιδιαίτερα στα πρώιμα στάδια της διαδικασίας αυτής.