Η φαρμακοκινητική της σιπροφλοξασίνης σε ασθενείς με παρόξυνση χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας στη μονάδα εντατικής θεραπείας

Abstract

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is the fourth leading cause of death worldwide and a major cause of chronic morbidity. COPD patients experience frequent and debilitating exacerbations of their disease, mainly of infectious origin. In some patients, mostly those with severe airflow obstruction, respiratory failure may occur and mechanical ventilation is sometimes necessary. Gram-negative enteric bacilli and mainly Pseudomonas spp. seem to have a prominent role in these severe exacerbations. Ciprofloxacin is considered to be one of the antibiotics of choice for the treatment of the respiratory infections, which are the cause of these severe exacerbations of COPD. Optimizing antimicrobial therapy in patients hospitalized in an Intensive Care Unit (ICU) can be difficult due to various pathophysiological changes that lead to altered and highly variable drug pharmacokinetics. In these critically ill patients and in the era of increasing antibiotic resistance, antibiotic therapy based on pharmacokinetics - pharmacodynamics becomes crucial. Regarding ciprofloxacin, the previously recommended dose of 800 mg per day has been increased to 1200 mg per day in critically ill patients because of inadequate serum levels and suboptimal pharmacodynamic exposure. Furthermore, antibiotic penetration into the site of infection is critical in order to achieve a favorable clinical outcome. Since in COPD patients the infection develops within the airway lumen, it is important to know the drug concentrations that are achieved in bronchial secretions. The purpose of this study is to investigate the pharmacokinetic profile of ciprofloxacin in critically ill patients with COPD exacerbation, to evaluate its penetration into their bronchial secretions and to calculate the pharmacodynamic parameters at various MIC of Gram-negative pathogens. Twenty-five mechanically ventilated patients were included in this prospective, open-label study. They were all suffering from an acute, infectious exacerbation of COPD and had risk factors for P. aeruginosa. All subjects received a 1-hour intravenous infusion of 400 mg ciprofloxacin q8h. Serial blood and bronchial secretions samples were obtained at steady state and concentrations were determined using high-performance liquid chromatography (HPLC). Plasma ciprofloxacin concentrations were plotted against time and the pharmacokinetic parameters were estimated by compartmental analysis using the WinNonlin software program. The penetration ratio for each patient was obtained by dividing the area under the curve from 0 to 24 h (AUC0→24) for bronchial secretions by the AUC0→24 for plasma. There was a large variability in the pharmacokinetic data. The mean peak and trough levels in plasma were 5.37 ± 1.57 and 1 ± 0.53 mg/L respectively. Mean values for volume of distribution, clearance, half-life and AUC0→24 were 169.9 ± 84.1 L, 27 ± 8.9 L/h, 5.35 ± 2.21 h and 47.41 ± 17.02 hrmg/L, respectively. In bronchial secretions, a mean Cmax of 3.08 ± 1.21 mg/L was observed in 3.12 ± 1.01 hours, while mean Cmin was found to be 0.88 ± 0.43 mg/L. The antibiotic penetrated well into bronchial secretions, achieving maximum concentrations that were 60 ± 25% of those in plasma and a penetration ratio of 1.16 ± 0.59. Moreover, in almost all patients the concentrations in bronchial secretions remained above 0.25 mg/L for the whole dosing interval, while in twenty or them they were ≥ 0.5 mg/L. As far as the pharmacodynamic parameters are concerned, the target of AUC0→24/MIC ≥ 125 was attained in all patients, in the majority of them (76%) and in none at MIC of 0.125, 0.25 and 1 μg/ml, respectively. Slightly better results were obtained for the target Cmax /MIC ≥ 10. Based on the microbiological data of our hospital, only 42% of P. aeruginosa strains had MIC ≤ 0.25 μg/ml, so the pharmacodynamics target of AUC0→24/MIC that is more frequently used, would be attained in less than half of the strains. In conclusion, ciprofloxacin demonstrates excellent penetration into bronchial secretions of critically ill COPD patients. There is wide interindividual variability in its pharmacokinetic parameters in this population and inadequate pharmacodynamic exposure against bacteria with MIC ≥ 0.5 μg/ml. Therefore, combination therapy is probably the best choice for the treatment of resistant pathogens, such as P. aeruginosa. The institution of therapeutic drug monitoring and the evaluation of the pharmacokinetics – pharmacodynamics of antibiotics, appear to be necessary for individualizing antimicrobial dosing in the ICU, in order to optimize efficacy and to prevent the development of resistance.

Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι η τέταρτη αιτία θανάτου παγκοσμίως και ένας σημαντικός λόγος χρόνιας νοσηρότητας. Οι ασθενείς με ΧΑΠ εμφανίζουν συχνά και επιβαρυντικά επεισόδια παρόξυνσης της νόσου, κυρίως λοιμώδους αιτιολογίας. Σε ορισμένους αρρώστους και ιδιαιτέρως σε αυτούς που παρουσιάζουν σημαντική απόφραξη αεραγωγών, μπορεί να εμφανιστεί αναπνευστική ανεπάρκεια και να απαιτηθεί μηχανικός αερισμός. Έχει αποδειχθεί ότι τα Gram-αρνητικά μικρόβια και κυρίως στελέχη ψευδομονάδας, παίζουν σημαντικό ρόλο σε αυτές τις σοβαρές παροξύνσεις. Ένα από τα αντιβιοτικά εκλογής για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων του αναπνευστικού, που ευθύνονται για αυτές τις σοβαρές παροξύνσεις της ΧΑΠ, θεωρείται η σιπροφλοξασίνη. Η βελτιστοποίηση της αντιβιοτικής αγωγής στους ασθενείς, οι οποίοι νοσηλεύονται σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ), μπορεί να είναι δύσκολη, λόγω των διαφόρων παθοφυσιολογικών αλλαγών που παρουσιάζουν και οι οποίες οδηγούν σε μεταβαλλόμενη και διακυμαινόμενη φαρμακοκινητική των αντιβιοτικών. Έτσι, στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς και μάλιστα στην εποχή της συνεχώς αυξανόμενης αντοχής των μικροβίων στα διάφορα αντιβιοτικά, η αντιμικροβιακή αγωγή, που βασίζεται στη φαρμακοκινητική -φαρμακοδυναμική, γίνεται ιδιαίτερα σημαντική και αναγκαία. Σχετικά με τη σιπροφλοξασίνη, η παλαιότερα συνιστώμενη δόση των 800 mg ημερησίως έχει αυξηθεί σε 1200 mg ημερησίως στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς, λόγω των ανεπαρκών επιπέδων στον ορό και της μη-βέλτιστης φαρμακοδυναμικής έκθεσης. Επιπλέον, η διεισδυτικότητα ενός αντιβιοτικού στο σημείο της λοίμωξης, είναι καθοριστικής σημασίας για την επίτευξη ενός ευνοϊκού κλινικού αποτελέσματος. Είναι σημαντικό, λοιπόν, να γνωρίζουμε τις συγκεντρώσεις των φαρμάκων, που επιτυγχάνονται στις βρογχικές εκκρίσεις των ασθενών με ΧΑΠ, αφού η λοίμωξη αναπτύσσεται μέσα στον αυλό των αεραγωγών. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του φαρμακοκινητικού προφίλ της σιπροφλοξασίνης στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ, η εκτίμηση της διεισδυτικότητάς της στις βρογχικές εκκρίσεις τους, καθώς και η αποτίμηση των φαρμακοδυναμικών δεικτών της σε διάφορες MIC των Gram-αρνητικών μικροβίων. Συμπεριλήφθηκαν 25 ασθενείς υπό μηχανικό αερισμό σε αυτή την προοπτική, ανοιχτή στους ερευνητές μελέτη. Όλοι εμφάνιζαν οξεία, λοιμώδη παρόξυνση ΧΑΠ και παρουσίαζαν παράγοντες κινδύνου για P. aeruginosa. Οι άρρωστοι έλαβαν 400 mg σιπροφλοξασίνης ενδοφλεβίως ανά 8 ώρες, σε έγχυση 1 ώρας. Ελήφθησαν διαδοχικά δείγματα αίματος και βρογχικών εκκρίσεων σε σταθερή κατάσταση και οι συγκεντρώσεις προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Απόδοσης (HPLC). Κατασκευάστηκαν οι γραφικές παραστάσεις της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού στο πλάσμα σε συνάρτηση με το χρόνο και υπολογίστηκαν οι διάφορες φαρμακοκινητικές παράμετροι με διαμερισματική ανάλυση, χρησιμοποιώντας το λογισμικό πρόγραμμα WinNonlin. Ο βαθμός διεισδυτικότητας της σιπροφλοξασίνης στις βρογχικές εκκρίσεις για κάθε ασθενή, υπολογίστηκε διαιρώντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη που περιγράφει τη συγκέντρωση ως προς το χρόνο για 24 ώρες (AUC0→24) των βρογχικών εκκρίσεων με την αντίστοιχη του πλάσματος. Παρατηρήθηκε σημαντική διακύμανση στα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Τα μέγιστα (peak) και ελάχιστα (trough) επίπεδα της σιπροφλοξασίνης στο πλάσμα ήταν 5.37 ± 1.57 και 1 ± 0.53 mg/L, αντιστοίχως. Οι μέσες τιμές για τον όγκο κατανομής, την κάθαρση, το χρόνο ημίσειας ζωής και την AUC0→24 ήταν 169.9 ± 84.1 L, 27 ± 8.9 L/h, 5.35 ± 2.21 h και47.41 ± 17.02 hrmg/L, αντιστοίχως. Στις βρογχικές εκκρίσεις, η συγκέντρωση της σιπροφλοξασίνης έφτασε μια μέση μέγιστη τιμή Cmax 3.08 ± 1.21 mg/L σε 3.12 ± 1.01 ώρες, ενώ η μέση ελάχιστη τιμή Cmin βρέθηκε να είναι 0.88 ± 0.43 mg/L. Το αντιβιοτικό παρουσίασε ικανοποιητική διεισδυτικότητα στις βρογχικές εκκρίσεις, επιτυγχάνοντας μέγιστες συγκεντρώσεις που ήταν 60 ± 25% των αντιστοίχων του πλάσματος και βαθμό διεισδυτικότητας 1.16 ± 0.59. Επίσης, τα επίπεδα της σιπροφλοξασίνης στις βρογχικές εκκρίσεις παρέμειναν ≥ 0.25 mg/L σε όλο το μεσοδιάστημα μεταξύ των δύο δόσεων σχεδόν σε όλους τους ασθενείς της μελέτης, ενώ στους 20 από αυτούς παρέμειναν ≥ 0.5 mg/L. Όσον αφορά τις φαρμακοδυναμικές παραμέτρους, ο στόχος AUC0→24/MIC ≥ 125 επιτεύχθηκε σε όλους τους ασθενείς, στην πλειοψηφία τους (76%) και σε κανέναν σε MIC 0.125, 0.25 και 1 μg/ml, αντίστοιχα. Λίγο καλύτερα αποτελέσματα είχαμε για το στόχο Cmax/MIC ≥ 10. Σύμφωνα με τα μικροβιολογικά δεδομένα του Νοσοκομείου μας, μόνο το 42% των στελεχών P. aeruginosa είχαν MIC ≤ 0.25 μg/ml, οπότε προκύπτει ότι ο φαρμακοδυναμικός στόχος AUC0→24/MIC που χρησιμοποιείται περισσότερο, θα επιτυγχανόταν σε λιγότερο από τα μισά στελέχη. Συμπερασματικά, η σιπροφλοξασίνη επιδεικνύει εξαιρετική διεισδυτικότητα στις βρογχικές εκκρίσεις των βαρέως πασχόντων ασθενών με ΧΑΠ. Παρατηρείται ευρεία διακύμανση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό αυτό και ανεπαρκής φαρμακοδυναμική έκθεση έναντι μικροβίων με MIC ≥ 0.5 μg/ml. Έτσι, ο συνδυασμός αντιβιοτικών είναι πιθανόν η καλύτερη επιλογή για τη θεραπεία των ανθεκτικών παθογόνων, όπως η P. aeruginosa. Τέλος, απαραίτητη φαίνεται να είναι η εφαρμογή της παρακολούθησης των επιπέδων των αντιβιοτικών στο αίμα και η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής - φαρμακοδυναμικής τους, ώστε να εξατομικεύεται η αντιμικροβιακή αγωγή στη ΜΕΘ, με στόχο τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας και την παρεμπόδιση ανάπτυξης αντοχής.