Επίδραση του φυλλικού οξέος στο πάχος του εσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων

Abstract

This study investigated the effect of homocysteine-lowering treatment with folic acid on carotid intima-media thickness (IMT). We studied 114 patients (62 men, 52 women) ranging from 65-88 years. Among them, 11 did not fulfill the inclusion criteria and were excluded from the study. The patients were randomized to receive either a daily dose of 5mg of folic acid (first group, 53 patients) or placebo (50 patients) for 18 months. All patients underwent B-mode ultrasonographic measurement of carotid IMT prior to, 6-8 months and 17-19 months after the randomization by two experienced radiologists. The measurements were made on the longitudinal axis on both anterior and posterior walls of both carotids at three sites: at the carotid bulb, at the common carotid artery 1cm away from the bifurcation and at the internal carotid artery 1cm away from the bifurcation. For each case, these 12 measurements were used to calculate the mean IMT. We used the two-tailed independent group t-test to compare the initial mean values of all quantitative variables, as well as for the comparison of the mean values of folic acid, homocysteine and carotid IMT prior to, 6-8 months and 17-19 months after the randomization. The comparison of the qualitative variables was performed with the help of z-test. Our results showed that: - A statistically significant (p<0.001) difference in folic acid was evident between the two groups within only three months after randomiation. This difference remained practically unchanged until the end of the study. Compared to the initial values of folic acid, there was a net difference of 24.5±1.3 nmol/l (122%) in the first group compared to -1.04±0.31 nmol/l (-5.5%) in the control group. - Within three months after randomization, homocysteine levels showed a statistically significant difference between the two groups. In particular, they decreased in the first group, whereas they increased n the control group. This tendency was even more prominent in the following months. At the end of the study, there was a net decrease of 2.98±0.26 μmol/l (-21.4%) in the first group compared to a net increase of 1.35±0.21μmol/l (9.5%) in the control group (p<0.001). - Six months after randomisation, the first group showed a decrease in carotid IMT of 0.016±0.014mm compared to an increase of 0.0009±0.0057mm in the control group (p<0.001). This difference was even more pronounced at the end of the study (-0.028±0.004mm vs. 0.0198±0.0024mm, p<0.001). We concluded that: - A daily dose of 5mg of folic acid leads to a significant decrease in carotid IMT within 18 months, which is evident from the first 6 months. - A daily dose of 5mg of folic acid leads to a significant decrease in homocysteine levels which is accomplished within 6 months. After that point, homocysteine levels tend to remain unchanged and only a small further decrease is reached.

Η παρούσα μελέτη διερεύνησε την επίδραση της μείωσης της ομοκυστεΐνης μέσω της χορήγησης φυλλικού οξέος στην αθηροσκληρωτική διαδικασία εξετάζοντας το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων, το οποίο θεωρείται τα τελευταία χρόνια αξιόπιστος δείκτης αθηροσκλήρωσης. Στη μελέτη εντάχθηκαν σταδιακά 114 άτομα ηλικίας 65-88 ετών. Από αυτούς, 62 ήταν άνδρες και 52 ήταν γυναίκες. Από τους 114 ασθενείς οι οποίοι αρχικά εντάχθηκαν στη μελέτη, οι έντεκα δεν κατάφεραν να ολοκληρώσουν τη μελέτη για τους παρακάτω λόγους: α) σε τρεις περιπτώσεις διαπιστώθηκε σημαντική στένωση της μίας ή και των δύο καρωτίδων και οι ασθενείς χρειάστηκε να υποβληθούν σε ενδαρτερεκτομή, β) οχτώ ασθενείς δεν επανήλθαν στον προγραμματισμένο επανέλεγχο. Κατά συνέπεια, η μελέτη ολοκληρώθηκε με 103 ασθενείς. Οι ασθενείς αυτοί χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες: Η πρώτη ομάδα ετέθη σε αγωγή με 5mg φυλλικού οξέος ημερησίως. Το σκεύασμα που χρησιμοποιήθηκε είχε το εμπορικό όνομα ‘Filicine’ της εταιρίας ‘Adelco’. Την ομάδα αυτή αποτέλεσαν 53 ασθενείς (30 άντρες, 23 γυναίκες) ηλικίας 65-88 ετών. Η δεύτερη ομάδα περιέλαβε 50 ασθενείς (27 άντρες, 23 γυναίκες) ηλικίας 65-84 ετών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφικό έλεγχο σε τρεις χρονικές στιγμές: πριν την τυχαιοποίηση, μετά από 6-8 μήνες και στο τέλος της μελέτης 17-19 μήνες μετά την τυχαιοποίηση. Η μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα έγινε με υπερηχογραφική εξέταση των καρωτίδων με τεχνική Β-mode με ηχοβολέα 7,5 MHz - Sonoline Elegra. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος διενεργήθηκε αποκλειστικά από δύο έμπειρους υπερηχογραφιστές του νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ. Οι μετρήσεις έγιναν σε επιμήκη τομή και στις δυο καρωτίδες και αφορούσαν το πρόσθιο καθώς και το οπίσθιο τοίχωμα των εξής σημείων: το διχασμό των καρωτίδων, την κοινή καρωτίδα σε απόσταση 1cm από το διχασμό και τέλος, την έσω καρωτίδα σε απόσταση 1cm από το διχασμό. Από αυτές τις δώδεκα θέσεις υπολογίστηκε η μέση τιμή του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα σε κάθε μέτρηση. Η σύγκριση των αρχικών μέσων τιμών των ποσοτικών μεταβλητών των δύο δειγμάτων καθώς και η σύγκριση των μέσων τιμών του φυλλικού, της ομοκυστεΐνης και του ΙΜΤ πριν, στους 6 και στους 18 μήνες μετά την τυχαιοποίηση έγινε με εφαρμογή του independent group t-test (2-tail), καθώς οι παραπάνω παράμετροι περιγράφονται με αξιοπιστία από την κανονική κατανομή. Η σύγκριση των ποιοτικών χαρακτηριστικών των δύο δειγμάτων έγινε με εφαρμογή του z-test. Τα αποτελέσματα της μελέτης συνοψίζονται στα εξής: - Ήδη από τους τρεις πρώτους μήνες μετά την τυχαιοποίηση των ασθενών, τα επίπεδα φυλλικού οξέος μεταξύ των δύο ομάδων παρουσίασαν σημαντική απόκλιση, η οποία ήταν στατιστικά ισχυρά σημαντική (p<0.001) και παρέμεινε μέχρι και την ολοκλήρωση της μελέτης 18 μήνες μετά (44,6±1,6 nmol/l στην πρώτη ομάδα vs. 17,1±5,4 nmol/l στην ομάδα ελέγχου, p<0.001). Σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα φυλλικού πριν από την τυχαιοποίηση, η τελική διαφορά των μέσων τιμών ήταν 24,5±1,3 nmol/l (122%) στην πρώτη ομάδα και -1,04±0,31 nmol/l (-5,5%) στην ομάδα ελέγχου, μια διαφορά που ήταν επίσης στατιστικά ισχυρά σημαντική (p<0.001). Οι μέσες τιμές ομοκυστεΐνης των δύο ομάδων άρχισαν να αποκλίνουν ήδη από τους τρεις πρώτους μήνες μετά την τυχαιοποίηση των ασθενών. Συγκεκριμένα μειώθηκαν στην πρώτη ομάδα, ενώ αντίθετα αυξήθηκαν στους μάρτυρες. Αυτή η στατιστικά ισχυρή απόκλιση διατηρήθηκε και μάλιστα αυξήθηκε τους επόμενους μήνες. Στο τέλος της μελέτης -18 μήνες μετά την τυχαιοποίηση των ασθενών-, οι μέσες τιμές ομοκυστεΐνης ήταν 10,6±3,6μmol/l στην πρώτη ομάδα και 15,4±4,6μmol/l στην ομάδα ελέγχου, μια διαφορά που ήταν στατιστικά ισχυρά σημαντική (p<0.001). Σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα ομοκυστεΐνης πριν από την τυχαιοποίηση, η τελική διαφορά των μέσων τιμών ήταν -2,98±0,26 μmol/l (-21,4%) στην πρώτη ομάδα και 1,35±0,21μmol/l (9,5%) στην ομάδα ελέγχου, μια διαφορά που ήταν επίσης στατιστικά ισχυρά σημαντική (p<0.001). Μετά από έξι μήνες αγωγής με φυλλικό οξύ, ήδη είχε γίνει αντιληπτή μια απόκλιση του ΙΜΤ μεταξύ των δύο ομάδων η οποία όμως δεν ήταν ακόμα στατιστικά σημαντική, κάτι το οποίο επιτεύχθηκε στο τέλος της μελέτης μετά από 18 μήνες (0.933±0.077mm vs. 0.984±0.094mm, p=0.003). Ήδη από το πρώτο εξάμηνο, η πρώτη ομάδα είχε εμφανίσει μείωση του ΙΜΤ (-0.016±0.014mm), ενώ αντίθετα η ομάδα ελέγχου παρουσίασε αύξηση (0.0009±0.0057mm). Η διαφορά των μεταβολών αυτών ήταν στατιστικά σημαντική (p<0.001) και συνεχίστηκε μέχρι και το τέλος της μελέτης (-0.028±0.004mm vs. 0.0198±0.0024mm, p<0.001). Επομένως, συμπεραίνεται ότι: - η χορήγηση φυλλικού οξέος σε δόση 5mg ημερησίως μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική μείωση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων μέσα σε 18 μήνες, ενώ ήδη από τους έξι μήνες παρατηρείται τάση μείωσης του ΙΜΤ. Η μείωση του ΙΜΤ από τους 6 στους 18 μήνες ήταν εξίσου σημαντική με αυτή που παρατηρήθηκε στο πρώτο εξάμηνο και επιβραδύνθηκε μόνο σε μικρό βαθμό. Δεν αποκλείεται να υπάρχει σημαντικό περιθώριο για περαιτέρω μείωση του ΙΜΤ, πέραν δηλαδή αυτής που παρατηρήθηκε στους 18 μήνες της μελέτης. - η χορήγηση φυλλικού οξέος επιφέρει σημαντική μείωση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης. Η μείωση αυτή επιτυγχάνεται κατά κύριο λόγο μέσα στους πρώτους έξι μήνες, ενώ στη συνέχεια παρατηρείται μόνο μικρή περαιτέρω μείωση.