Η επίδραση της κλοπιδογρέλης στη θρομβογένεση κατά τη διάρκεια της διαφλέβιας μέσω καθετήρα κατάλυσης με υψίσυχνο ρεύμα

Abstract

Objectives: We sought to investigate the activation of the coagulation system in relation to aspirin and clopidogrel pretreatment during radiofrequency ablation (RFA) procedures. Also, to evaluate the relation of RFA parameters (procedure duration, radiation time, number and duration of RF applications, mean temperature and mean power) to specific indices of coagulation-fibrinolysis. Patients: We studied prospectively 63 patients (29 men, mean age 48 ± 26 years) who underwent RFA for supraventricular tachyarrhythmias in the right heart (atrioventricular nodal re-entry tachycardia n= 41, atrioventricular re-entry tachycardia due to accessory pathway n= 18, isthmus dependent atrial flutter n= 4). Patients were excluded from the study in case of coagulopathy, bleeding disorder or history of antiplatelet/ heparin intake, hepatic or renal failure, recent myocardial wall infarction, peripheral or cerebrovascular disease, congestive heart failure, and history of major operation during the last two months. Methods: Twenty-one patients were randomized in group A and received aspirin (325 mg loading dose, followed by 325 mg per day for one month), twenty-one were randomized in group B and received (300 mg loading dose, followed by 75 mg per day for one month), and twenty-one were randomized in group C and received aspirin (325 mg loading dose, followed by 325 mg per day for one month) and clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg per day for one month). Platelet aggregation (PA) mediated by adenosine diphosphate (ADP) and collagen, activation of coagulation (thrombin-antithrombin complex -TAT), and the fibrinolytic activity (D-dimer, D-d) levels were assessed. Blood samples were collected at baseline -before sheath insertion (T1), on completion of the RFA procedure (T2), 24 hours later (T3) and after 1 month (T4). Results: Two patients were excluded from the study (one due to skin rash developed one week after RFA, which was attributed to clopidogrel, and the other due to cardiac tamponade, developed during RFA, from group C). The analysis concluded 61 patients, in whom RFA was completed successfully. No serious side effects were reported among the patient population. No thromboembolic events were reported in either of the study groups during hospitalization, or during monthly follow-up. ADP-induced aggregation was significantly inhibited in all groups over time (p<0.001 in group A, p<0.001 in group B, and p<0.001 in group C). ADP-induced aggregation was statistically significant in group B compared to A over time (p<0.001), in group C compared to A over time (p<0.001), and in group C compared to B (p<0.001) over time. Collagen-induced aggregation was significantly inhibited in all groups over time (p<0.001 in all groups). ANOVA analysis revealed that collagen-induced aggregation was statistically significant in group B compared to A over time (p<0.001), in group C compared to A over time (p<0.001), and in group C compared to B over time (p<0.001). Within groups median plasma D-d levels increased sixfold (p<0.001) in group A, fivefold (p<0.001) in group B and less than twofold (p<0.001) in group C after RFA was completed. However, 24 hour later, mean plasma D-d concentration was still elevated, but decreased compared to T2 sample in both groups, while declined to baseline values at T4. Within groups, plasma D-d levels showed significant increase from T1 to T4 (p<0.001) in all groups. Statistically significantly lower D-d levels were observed in group B compared to group A over time (p<0.001), in group C compared to A over time (p<0.001), and in group C compared to group B over time (p<0.001). Within groups median plasma TAT levels showed significant elevations over time. TAT concentration increased ninefold (p<0.001) in group A, eightfold (p<0.001) in group B and C. Twenty four hours later, TAT levels remained elevated compared to baseline, but declined compared to T2 and returned to baseline levels in all groups after one month. However, there was no statistically significant difference concerning TAT levels after intergroup comparison over time (p>0.05). In a univariate regression analysis that was performed, no significant correlation between platelet aggregation or coagulation markers and procedural characteristics (number and mean duration of application, mean temperature and mean power, and total procedure duration) was demonstrated. There was only a week positive correlation between TAT and D-d levels (at T2 and T3) and total procedure duration. Conclusions: This prospective clinical study in patients undergoing RFA procedure has demonstrated that the combination of clopidogrel and aspirin significantly inhibits ADP and collagen-induced platelet aggregation and causes significantly less pronounced rise in plasma D-dimer levels, compared to aspirin or clopidogrel alone. However, neither the combination nor clopidogrel or aspirin alone, appears to modulate coagulation cascade, as indicated by thrombin generation. Further studies are warranted to confirm the beneficial effect of clopidogrel on the thrombogenic potential of RFA.

Σκοπός της μελέτης: Να εκτιμηθεί η δράση και η ασφάλεια χορήγησής της ασπιρίνης και της κλοπιδογρέλης στην αναστολή κινητοποίησης του μηχανισμού θρομβογένεσης κατά την κατάλυση αρρυθμιών με υψίσυχνο ρεύμα στις δεξιές καρδιακές κοιλότητες. Παράλληλα να εκτιμηθεί η συσχέτιση παραμέτρων της δοκιμασίας κατάλυσης (διάρκεια επέμβασης και ακτινοβόλησης, αριθμός και διάρκεια εφαρμογών ενέργειας, μέση θερμοκρασία και μέση ισχύς που επιτεύχθηκε) με τους δείκτες του μηχανισμού πήξης-ινωδόλυσης. Ασθενείς: 63 ασθενείς (29 άνδρες, μέσης ηλικίας 46 ± 26 έτη) που προσήλθαν για κατάλυση υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών στο Εργαστήριο Ηλεκτροφυσιολογίας της Α` Καρδιολογικής Κλινικής του ΑΠΘ. Η παρουσία διαταραχών του μηχανισμού πήξης- αιμόστασης, ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας, περιφερικής αγγειοπάθειας, ιστορικού προσφάτου εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακής εγκεφαλικής νόσου, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, και ιστορικό χειρουργικής επέμβασης τους τελευταίους δύο μήνες αποτέλεσαν κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη. Μέθοδοι: Ο έλεγχος της ενεργοποίησης του πηκτικού μηχανισμού πραγματοποιήθηκε με τον προσδιορισμό στο πλάσμα των επιπέδων τουσυμπλέγματος θρομβίνης-αντιθρομβίνης (ΤΑΤ), η ινωδόλυση ελέγχθηκε με τον καθορισμό των επιπέδων πλάσματος των D-dimers (προϊόντων αποδόμησης της ινικής) και η συσσώρευση των αιμοπεταλίων εκτιμήθηκε μετά από διέγερσή τους με ADP και κολλαγόνο. Οι ασθενείς χωρίσθηκαν σε τρεις ομάδες: η ομάδα Α συμπεριέλαβε 21 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 325 mg ασπιρίνης εφ` άπαξ τουλάχιστον 24 ώρες πριν την επέμβαση και για ένα μήνα μετά. Η ομάδα Β περιέλαβε 21 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 300 mg κλοπιδογρέλης εφ` άπαξ τουλάχιστον 24 ώρες πριν την επέμβαση και 75 mg κλοπιδογρέλης ημερησίως για τον επόμενο μήνα. Η ομάδα Γ συμπεριέλαβε 21 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 325 mg ασπιρίνης ημερησίως και 300 mg κλοπιδογρέλης εφ` άπαξ τουλάχιστον 24 ώρες πριν την επέμβαση, ενώ για ένα μήνα μετά χορηγήθηκαν 325 mg ασπιρίνης ημερησίως και 75 mg κλοπιδογρέλης. Αποτελέσματα: Μετά την απόσυρση δύο ασθενών από τη μελέτη (ένας εξαιτίας εμφάνισης δερματικού εξανθήματος το οποίο αποδόθηκε στην κλοπιδογρέλη και μία λόγω καρδιακού επιπωματισμού) η ανάλυση συμπεριέλαβε τους υπόλοιπους 61 ασθενείς στους οποίους η κατάλυση ολοκληρώθηκε με επιτυχία. Δεν υπήρξαν επιπλοκές κατά την επέμβαση, αλλά και ούτε στο διάστημα των 30 ημερών της παρακολούθησης. Η εξαρτώμενη από το ADP συσσώρευση των αιμοπεταλίων ανεστάλη σημαντικά και στις τρεις ομάδες σε συνάρτηση με το χρόνο: στην ομάδα της ασπιρίνης, p<0,001 στην ομάδα της κλοπιδογρέλης, p<0,001 και στην ομάδα του συνδυασμού, p<0,001. Ωστόσο στην ομάδα του συνδυασμού παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικότερη αναστολή σε σχέση με την ομάδα της ασπιρίνης (p «ομάδα x χρόνο»<0,001) και της κλοπιδογρέλης (p «ομάδα x χρόνο»<0,001). Η εξαρτώμενη από το κολλαγόνο συσσώρευση των αιμοπεταλίων ανεστάλη σημαντικά και στις τρεις ομάδες σε συνάρτηση με το χρόνο: στην ομάδα της ασπιρίνης p<0,001, στην ομάδα της κλοπιδογρέλης p<0,001 και στην ομάδα του συνδυασμού p<0,001. Ωστόσο στην ομάδα του συνδυασμού παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικότερη αναστολή σε σχέση με την ομάδα της ασπιρίνης (p «ομάδα x χρόνο»<0,001) και με την ομάδα της κλοπιδογρέλης (p «ομάδα x χρόνο»<0,001). Τα επίπεδα πλάσματος των D-d και στις τρεις υπό εξέταση ομάδες παρουσίασαν παρόμοια χρονική διακύμανση. Οι μέγιστες τιμές καταγράφηκαν αμέσως μετά το πέρας της κατάλυσης, υφέθηκαν σχετικά μετά από 24 ώρες και μετά ένα μήνα παρατηρήθηκαν τιμές αντίστοιχες με αυτές προ της κατάλυσης. Σε συνάρτηση με το χρόνο και στις τρεις ομάδες οι μεταβολές των επιπέδων πλάσματος των D-d ήταν στατιστικά σημαντικές, p<0,001. Ωστόσο, η ομάδα του συνδυασμού κατέγραψε την μικρότερη αύξηση των D-d αμέσως μετά την κατάλυση αλλά και στο δείγμα μετά από 24 ώρες, συγκρινόμενη τόσο με την ομάδα της ασπιρίνης (p «ομάδα x χρόνο»<0,001), όσο και με αυτή της κλοπιδογρέλης (p «ομάδα x χρόνο»<0,001). Στατιστικά σημαντικές διαφορές καταγράφηκαν και στις τρεις ομάδες σε συνάρτηση με το χρόνο (p<0,001 σε όλα τα δείγματα) όσον αφορά στα επίπεδα πλάσματος των ΤΑΤ. Η διακύμανση των μέσων τιμών καταγράφηκε παρόμοια και στις τρεις ομάδες ασθενών, με τη μέγιστη τιμή αμέσως με το πέρας της κατάλυσης, την ύφεση σε χαμηλότερα επίπεδα στις 24 ώρες (στατιστικά υψηλότερα από τα αντίστοιχα της έναρξης) και τελικά επάνοδο στα φυσιολογικά επίπεδα μετά ένα μήνα. Ωστόσο, ανάμεσα στις υπό εξέταση ομάδες, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε συνάρτηση με το χρόνο (p= 0,9 μεταξύ των ομάδων Α και Β, p= 0,984 μεταξύ των ομάδων Α και Γ, και p= 0,945 μεταξύ των ομάδων Β και Γ στην πορεία του χρόνου). Σε μονοπαραγοντικό μοντέλο στατιστικής επεξεργασίας πραγματοποιήθηκε ανάλυση με σκοπό τη διακρίβωση σχέσης μεταξύ των δεικτών θρομβογένεσης και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με παραμέτρους της ΚΥΡ. Σε καμία ομάδα δεν καταγράφηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, τα επίπεδα των D-d ή των TAT με τον αριθμό ή τη μέση διάρκεια εφαρμογής της ΚΥΡ, τη μέση θερμοκρασία που επιτεύχθηκε ή τη μέση τιμή ισχύος που χορηγήθηκε. Τάση για στατιστικά σημαντική συσχέτιση μόνο με τη συνολική διάρκεια της επέμβασης παρατηρήθηκε στα επίπεδα πλάσματος των D-d και TAT και στις τρεις υπό εξέταση ομάδες. Συμπεράσματα: Από τα ευρήματα της παρούσας μελέτης προκύπτει ότι κατά τη Διαφλέβια μέσω Καθετήρα Κατάλυση με Υψίσυχνο Ρεύμα, η κινητοποίηση του μηχανισμού της θρομβογένεσης είναι δυνατό να επηρεαστεί σε στατιστικά σημαντικότερο επίπεδο με τη συνδυασμένη χορήγηση συγκεκριμένου δοσολογικού σχήματος ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης, σε σχέση με τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη, και πολύ περισσότερο σε σχέση με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη, όπως προκύπτει από την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με διεγέρτη ADP και κολλαγόνο και τον περιορισμό της αύξησης των επιπέδων πλάσματος των D-dimers. Ωστόσο η παραγωγή θρομβίνης, όπως αυτή χαρακτηρίζεται από τα επίπεδα πλάσματος των ΤΑΤ, δεν παρουσίασε διαφοροποίηση σε κανένα δοσολογικό σχήμα συνδυασμού ή μονοθεραπείας. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται ώστε να τεκμηριωθεί πληρέστερα η αντιθρομβωτική δράση του συνδυασμού ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης στην προφύλαξη θρομβοεμβολικών επεισοδίων κατά την κατάλυση με υψίσυχνο ρεύμα των υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών.