Η επίδραση της θεραπείας με μετφορμίνη στα επίπεδα των κυτταροκινών σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Abstract

Introduction: Over a third of women with polycystic ovary syndrome (PCOS) display glucose intolerance and multiple risk factors for cardiovascular disease, including central obesity and insulin resistance. Cytokines like interleukin-6 (IL-6) and TNF-• and inflammatory markers like CRP and MCP-1 have recently been implicated as important links in the development of cardiovascular disease in human obesity and type 2 Diabetes. Metformin, an oral euglycaemic agent, is used as treatment for women with PCOS and provides a model to study cytokine regulation. Subjects and Methods: We determined circulating levels of inflammatory markers (hs-CRP and MCP-1) and Cytokines (IL-6, sTNFRI and sTNFRII, leptin and adiponectin) in 59 women (mean BMI: 26.9±5.9 kg/m²; age: 29±5.1 years) with PCOS of whom 37 were retested after receiving a therapeutic trial of Metformin (1500 mg/day) for 6 weeks and 6 months. In this way, we could study the response of adipose tissue-derived cytokines and inflammatory markers to weight loss and insulin sensitization. Fasting metabolic and hormone profiles were also recorded. Thirty six healthy women who were closely matched for BMI and age comprise the control group. Results: Lean women with PCOS had higher LH and Androstenedione and lower adiponectin levels (p=0.03) compared to lean controls. Obese women with PCOS had higher LH, Androstenedione and IL-6 levels (p=0.04) = 0.004) compared to obese controls. IL-6 levels correlated significantly with measures of adiposity (BMI r=0.55, p<0.001) and indices of insulin resistance (fasting insulin r=0.42, p=0.002; HOMA-R r=0.47 p<0.001). A very strong association was found between IL-6 and hs-CRP levels (r=0.59, p<0.001). However, adiposity as well as insulin resistance seems to account for most of the variability of IL-6 in women with PCOS. While there was a close association between CRP and BMI and HOMA-R, IL-6 was mainly regulated hs-CRP with the independent contribution of insulin resistance. In a subset of lean and obese patients (total n=37; Obese=25; Lean=12) 6 weeks of metformin therapy produced a significant reduction in BMI (p<0.001), waist (p<0.001), hs-CRP (p<0.01), MCP-1 (p=0.03) and leptin levels (p=0.03), but not in IL-6, sTNF-RI & sTNF-RII or adiponectin levels. Six months of metformin therapy compared to baseline produced reduction in BMI (p<0.001) and waist (p=0.001), HOMA-R (p=0.01), IL6 (p=0.002), sTNF-RII (p=0.05) and leptin levels (p=0.004), which were statistically significant, but not in hsCRP, MCP -1 or adiponectin levels. Conclusions: Our findings suggest that in women with PCOS obesity as well as insulin resistance is the main determinants of IL-6. The variability of hs-CRP is most strongly accounted with IL-6 levels with the independent contribution of insulin resistance. Metformin therapy facilitates weight loss, which is reflected by a reduction in hs-CRP, MCP-1 and leptin levels short-term and a reduction of IL-6, sTNFRII, HOMA-R and leptin levels long-term. It seems likely that fat mass reduction has to reach a particular level before changes in adipose tissue-derived cytokine levels become apparent. Metformin-induced reduction of hs-CRP levels prior to any significant changes in insulin resistance or IL-6 may involve different mechanisms of action. Finally, the anti-inflammatory properties of metformin may explain, at least in part, its cardio protective effects.

Εισαγωγή: Η υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (hs-CRP) και οι κυτταροκίνες, όπως η Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και ο παράγοντας TNF-α, έχουν ενοχοποιηθεί ως σημαντικοί παράγοντες ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με παχυσαρκία και σε διαβητικούς τύπου 2 (ΣΔΤ2), με την CRP να υπερέχει ως προς την ικανότητα πρόβλεψης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Δεδομένα πρόσφατων μελετών έχουν δείξει ότι η θεραπεία με Μετφορμίνη -ενός αντιυπεργλυκαιμικού φαρμάκου- μπορεί να αποτρέψει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ασθενών με διαταραγμένη ανοχή στην γλυκόζη και ΣΔΤ2, ανεξάρτητα από την βελτίωση που επιφέρει στις μεταβολικές παραμέτρους, με άγνωστο μέχρι σήμερα μηχανισμό. Η Μετφορμίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί επιτυχώς ως θεραπεία σε γυναίκες με Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ), πάνω από το ένα τρίτο των οποίων εμφανίζει διαταραγμένη ανοχή στην γλυκόζη και πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, όπως κεντρική παχυσαρκία και ινσουλινο-αντίσταση. Σκοπός-Μέθοδοι: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση των επιπέδων στη συστηματική κυκλοφορία μιας σειράς φλεγμονωδών δεικτών και κυτταροκινών σε γυναίκες με ΣΠΩ (n=59), μέσος όρος BMI: 26.9±5.9 kg/m² και μέσος όρος ηλικίας: 29±5.1 χρόνια) και η αξιολόγηση της δράσης της Μετφορμίνης (μετά από έξι εβδομάδες και έξι μήνες θεραπείας) σε 37 από αυτές. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 36 υγιείς γυναίκες της ίδιας ηλικίας και ΒΜΙ. Αποτελέσματα: Οι αδύνατες γυναίκες με ΣΠΩ παρουσίαζαν υψηότερα επίπεδα LH και Ανδροστενδιόνης και χαμηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης (p=0.03) σε σύγκριση με τις υγιείς μάρτυρες. Οι παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα LH, Ανδροστενεδιόνης και IL-6 (p=0.04) και χαμηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης (p=0.004) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Τα επίπεδα της IL-6 παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση με την hs-CRP (r=0.60, p<0.001), το BMI (r=0.70, p<0.001) και την αντίσταση στην ινσουλίνη (HOMA-R r=0.49, p=0.001). Τα επίπεδα της IL-6 καθόριζαν τόσο η παχυσαρκία όσο και η ινσουλινοαντίσταση, με την IL-6 να είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας των επιπέδων της CRP με την ανεξάρτητη συμμετοχή και της ινσουλινοαντίστασης. Η θεραπεία με Μετφορμίνη για 6 εβδομάδες οδήγησε σε σημαντική μείωση του BMI της περιμέτρου μέσης και των επιπέδων στη συστηματική κυκλοφορία των hs-CRP (p=0.01), MCP-1 (p=0.03) και λεπτίνης (p=0.03), αλλά όχι των επιπέδων των IL-6, sTNF-RI & sTNF-RII ή αδιπονεκτίνης. Η θεραπεία Μετφορμίνη για 6 μήνες οδήγησε σε σημαντική μείωση του BMI (p<0.001), περιμέτρου μέσης (p=0.001), HOMA-R (p=0.01) και των επιπέδων της IL-6 (p=0.002), sTNF-RII (p=0.05) και λεπτίνης (p=0.004) αλλά όχι και σε στατιστικά σημαντική μείωση των hs-CRP, MCP-1 ή αδιπονεκτίνης σε σύγκριση με τη βασική φάση. Τέλος, τόσο η βραχυπρόθεσμη, όσο και η μακροπρόθεσμη θεραπεία με μετφορμίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση (p<0.001) στο ρυθμό του καταμήνιου κύκλου των γυναικών με ΣΠΩ. Συμπεράσματα: Στις γυναίκες με ΣΠΩ τόσο η παχυσαρκία, όσο και η ινσουλινοαντίσταση αποτελούν τους κύριους καθοριστικούς παράγοντες των επιπέδων της IL-6, η οποία με τη σειρά τη ρυθμίζει τα επίπεδα της hs-CRP με την ανεξάρτητη συμμετοχή και της ινσουλινοαντίστασης. Η θεραπεία με Μετφορμίνη διευκολύνει την απώλεια βάρους, η οποία αντανακλάται στη μείωση των επιπέδων των CRP και MCP-1 βραχυπρόθεσμα, και των IL-6 και sTNF-RII μακροπρόθεσμα. Φαίνεται ότι η απώλεια του λιπώδους ιστού πρέπει να φτάσει σε κάποιο συγκεκριμένο επίπεδο πριν γίνου αντιληπτές οι αλλαγές στα επίπεδα των κυτταροκινών. Η μείωση των επιπέδων της hs-CRP χωρίς την πρηγούμενη σημαντική βελτίωση των επιπέδων της IL-6 ή της ινσουλινοαντίστασης συνηγορεί για τη συμμετοχή διαφορετικών μηχανισμών δράσης της Μετφορμίνης. Τέλος, τα παραπάνω μας οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η μετφορμίνη παρουσιάζει αντιφλεγμονώδεις δράσεις που πιθανά εξηγούν τις καρδιοπροστατευτικές της ιδιότητες.