Σχεδιασμός, ανάπτυξη και μελέτη νέων φαρμακοτεχνικών μορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης και επιλεκτικής χρονοστόχευσης

Abstract

The symptomatology of several diseases appears to have significant variability during the day (circadian variability). The aim of the present thesis is the design, development and characterization of chronotherapeutical medications for the drug substance Felodipine. The goal was the development of drug delivery systems with bimodal release kinetics focusing to the time targeting during the morning hours, when the symptomatology of the cardiovascular diseases is more intensive. Additionally, solid dispersions of Felodipine were developed aiming to the dissolution enhancement of the drug substance as it was a requirement in order to achieve bimodal release profile. The characterization of the solid dispersion systems between Felodipine and Polyvilylpyrrolidone showed that these are amorphous nanodispersions with enhanced dissolution characteristics. The optimal dispersion was based on the development of drug-polymer interactions via the creation of hydrogen bonds. In parallel, the dissolution enhancement was found to be highly correlated to the intense of the hydrogen bond. Several methods like electronic microscopy (SEM,TEM), spectroscopy (UVvis, 1H-NMR, FT-IR, micro Raman), Thermal analysis (DSC) and XRD, were used for the characterization of the dispersion systems. Multi matrix capsules were used as vehicles for the drug delivery systems with bimodal release kinetics (quick-slow-quick). Matrices with different release characteristics (immediate release, controlled release & delay release) were developed. The immediate release matrices were composed by the nanodispersion systems and super disintegrants. The release profile of these matrices met the requirements of immediate release formulations. The development of the controlled release matrices was based on the study of several cellulose derivatives and the application of appropriate formulations. The investigation of the release mechanism showed that it corresponded to erosion and bulk erosion resulting to a zero order kinetic. The delayed release matrices were developed via the technique of double layered tablets. They were composed by an active core and an inactive coating layer composed by miscible polymer blends of Hydroxypropymethylcellulose and Polyvinylpyrrolidone. The rapture time of the behavior of the coating layer was predictable and adjusted the release of the drug substance from the active core. Additionally, the polymeric coating layer showed enhanced mucoadhesive characteristics. The final dosage form exhibited bimodal release kinetics while the in vitro results were verified by an in vivo bioavailability trial.

Η παρούσα διατριβή πραγματεύεται το σχεδιασμό, ανάπτυξη και μελέτη νέων συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης για τη φαρμακολογικά ενεργή ουσία Φελοδιπίνη, εστιάζοντας στην «επιλεκτική χρονοστόχευση». Ως «επιλεκτική χρονοστόχευση» ορίζεται η διάθεση από ένα φαρμακοτεχνικό σύστημα, της σωστής ποσότητας της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας στο σωστό χρόνο έτσι ώστε αυτή να έχει τη βέλτιστη φαρμακολογική δράση. Η επιλεκτική χρονοστόχευση είναι σήμερα απαίτηση κατά την ανάπτυξη συστημάτων διάθεσης φαρμάκων, ειδικά μετά τη ραγδαία ανάπτυξη της επιστήμης της χρονοβιολογίας και ιδιαίτερα για εκείνες τις δραστικές ουσίες που χορηγούνται σε παθήσεις που εμφανίζουν χρονοεξαρτώμενη συμπτωματολογία. Συγκεκριμένα, η έξαρση της συμπτωματολογίας ορισμένων παθήσεων, δεν ακολουθεί την ομοιοστατική θεωρία, αλλά παρουσιάζει κιρκάδια εξάρτηση και εμφανίζεται εντονότερη σε ορισμένες χρονικές περιόδους του 24 ώρου. Η Φελοδιπίνη που αποτελεί αντικείμενο της διατριβής είναι μια εξαιρετικά δυσδιάλυτη ουσία της οικογένειας των διυδροπυριδίνων που εμφανίζει φαρμακολογική δράση κατά της υπέρτασης και της στηθάγχης μέσω της εκλεκτικότητάς της στις λείες μυϊκές ίνες (αρτηριόλια) αλλά και τη βελτίωση του ισοζυγίου προσφοράς – απαίτησης οξυγόνου στο μυοκάρδιο. Όπως προκύπτει από σύγχρονες επιδημιολογικές μελέτες, η συμπτωματολογία της υπέρτασης και της στηθάγχης όπως και των συσχετιζόμενων καρδιαγγειακών νόσων, παρουσιάζεται εντονότερη κατά τις πρώτες πρωινές ώρες (πριν την αφύπνιση), όπως και κατά τις πρώτες ώρες της πρωινής δραστηριότητας. Χορηγώντας συμβατικά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα για την αντιμετώπιση της έξαρσης των συμπτωμάτων, η αποτελεσματικότητα θα ήταν μειωμένη καθώς πριν την αφύπνιση το φάρμακο θα βρισκόταν στο στάδιο της απέκκρισης, ενώ κατά τις πρώτες ώρες της πρωινής δραστηριότητας ακόμα και μετά τη χορήγηση δε θα είχαν επιτευχθεί οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο αίμα, λόγω του χρόνου αρχικής απόκκρισης που απαιτείται. Λαμβάνοντας υπόψιν την κιρκάδια μεταβλητότητα της υπέρτασης και της στηθάγχης αλλά και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της Φελοδιπίνης, το βέλτιστο σύστημα διάθεσης της δραστικής αυτής ουσίας αντιστοιχεί σε σκεύασμα διφασικής κινητικής. Αυτή συνίσταται σε μια αρχικά γρήγορη φάση αποδέσμευσης (έτσι ώστε να αντιμετωπισθεί η έντονη συμπτωματολογία μετά την πρωινή αφύπνιση μέσω της μείωσης του χρόνου της αρχικής απόκκρισης και του φαινομένου της υπέρθεσης), ακολουθούμενη από μια μηδενοταξική κινητική έως τη 12η περίπου ώρα (ώστε να διατηρηθεί σταθερή η συγκέντρωση στο αίμα) και τέλος μια καθυστερούμενη ταχεία αποδέσμευση μετά τη 12η ώρα ώστε να εξασφαλισθεί η κάλυψη κατά τις μεταμεσονύκτιες και πρώτες πρωινές ώρες. Η επίτευξη περιόδων άμεσης και ταχείας αποδέσμευσης της Φελοδιπίνης από τα φαρμακοτεχνικά συστήματα παρουςιάζει δυσκολίες λόγω της υδροφοβίας και της δυσδιαλυτότητας της. Για το λόγω αυτό αναπτύχθηκαν και διερευνήθηκαν δυαδικά συστήματα της ουσίας μέσω διαμοριακών συζεύξεων με στόχο τη βελτίωση της διαλυτοποίησής της και της υδροφιλίας της.