Η αυξητική ορμόνη του πλακούντα στην ανίχνευση χρωμοσωματικών και συγγενών ανωμαλιών: η προγνωστική της αξία στην ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη και στην γέννηση νεογνών χαμηλού βάρους

Abstract

During pregnancy, the human placenta synthesizes human placental growth hormone (hPGH), differing in only 13 amino acids from pituitary growth hormone. This hormone is the product of GH-V gene, a member of the growth hormone gene-family, which is located on the long arm of the chromosome 17. hPGH is produced and secreted by the syncytiotrophoblast, and during pregnancy progressively replaces pituitary GH in maternal serum. Its concentrations increase in maternal serum throughout pregnancy from 5-7 weeks’ gestation until term. hPGH is not detectable in the fetal circulation, but it is believed to have an impact on the physiological adjustment of the maternal organism to gestation as well as on fetal growth. hPGH has pure somatotrophic activity and strongly stimulates gluconeogenesis, lipolysis, positive metabolism, and increases nutrient availability for the fetoplacental unit. hPGH appears to regulate the maternal levels of IGF-I, which is an important determinant of glucose and amino acids transport to the fetus. The presence of hPGH receptors in extravillous trophoblast suggests that the physiological role of this hormone also includes a direct influence upon placental development and function via an autocrine and/or paracrine mechanism. Thus, this hormone participates in the control mechanisms of fetal development, and correlates with fetal and neonatal weight. In this study we evaluated the relationship between maternal serum levels of hPGH with the fetal Down syndrome and the intrauterine growth retardation related to preeclampsia at gestational midtrimester. We analyzed samples of serum retrospectively from 21 women with Down syndrome pregnancies detected at gestational midtrimester. The samples were obtained at 16-23 weeks’ gestation during amniocentesis for fetal karyotyping. 62 serum samples were used as controls, which were obtained at 16-23 weeks’ gestation from women with singleton, uncomplicated pregnancies, who gave birth to healthy neonates with appropriate for gestational age birth weight. hPGH levels were measured by a solid phase immunoradiometric assay using two different epitopes. The median hPGH values in the serum of the Down syndrome-affected pregnancies were significantly higher (P<0.05) than those of the normal pregnancies at 16-23 weeks’ gestation: median (5th to 95th percentiles) value in the serum was 9.4 (1.49-39.03) ng/ml vs. 4.7 (0.53-7.88) ng/ml. It could be hypothesized that the enhanced hPGH production may be due to an attempt of the placenta to counteract the incipient fetal growth restriction, a constant finding in the majority of Down syndrome affected pregnancies. Further investigation is needed to examine if maternal serum hPGH could be used as an additional marker in prenatal screening of Down syndrome at gestational midtrimester. Το evaluate the alterations of hPGH levels in pregnancies complicated with fetal intrauterine growth retardation related to preeclampsia, we analyzed samples in pairs of serum and amniotic fluid retrospectively from 25 women who manifested these conditions in the late second or the third trimester of gestation. The samples were obtained at 16-22 weeks’ gestation during amniocentesis for fetal karyotyping. At this time, there was no clinical or sonographic evidence of preeclampsia or IUGR, respectively. 62 serum samples were used as controls, which were obtained at 16-22 weeks’ gestation from women with singleton, uncomplicated pregnancies, with normal outcome, and appropriate for gestational age neonatal birth weight. 47 amniotic fluid samples were also used as controls, which were obtained at 16-22 weeks’ gestation from the women that were included in the control group who underwent an amniocentesis. hPGH levels were measured by a solid phase immunoradiometric assay. The mean hPGH values in the serum and the amniotic fluid of the IUGR related to preeclampsia affected pregnancies were significantly higher (P<0.05) than those of the normal pregnancies at 16-22 weeks’ gestation: mean±SD in the serum was 13.16±10.52ng/ml vs. 4.39±2.23ng/ml; mean±SD in the amniotic fluid 2.49±1.6ng/ml vs. 0.82±0.67ng/ml. In the preclinical, latent stages of preeclampsia, the affected pregnancies may be accompanied by an excessive production of hPGH as a compensative reaction to fetal growth retardation by stimulating the placental growth hormone receptors. These effects may be exerted by an autocrine and paracrine route of action, since hPGH has a high affinity to surface receptors on syncytiotrophocytes. This hormone, in turn, enables the placenta to supply more nutrients to the developing fetus through stimulations of IGF-I synthesis in placental tissue and maternal hepatocytes. IGF-I possesses somatogenic, mitogenic, and metabolic activities in both the maternal and the fetal circulation, which influence fetal growth. The positive effects by the elevated hPGH levels are not, however, prolonged, and the fetus begins to display growth disturbance, usually following 22-24 weeks’ gestation. The unavoidable progress of the disease leads to placental insufficiency that probably causes decreased production of hPGH, which, in turn, contributes to further fetal growth restriction. Large-scale prospective studies should be conducted to validate our findings. The confirmation of our results would support the diagnostic potential of hPGH, as the evaluation of its levels at 16-22 weeks’ gestation could be used as a predictive or diagnostic marker for increased risk of developing IUGR associated with preeclampsia. Moreover, it would be of special interest to investigate the range of the IGF-I levels in parallel with the change of hPGH production, throughout the disease transition from a latent preclinical stage to the clinically manifested preeclampsia.

Στη διάρκεια της εγκυμοσύνης ο πλακούντας παράγει την αυξητική ορμόνη του πλακούντα (human Placental Growth Hormone, hPGH), η οποία διαφέρει μόνο κατά 13 αμινοξέα από την υποφυσιακή αυξητική ορμόνη. Η hPGH είναι το προϊόν του γονιδίου GH-V, το οποίο ανήκει στην οικογένεια των γονιδίων της αυξητικής ορμόνης (growth hormone gene-family) που εδράζεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 17. Η hPGH παράγεται και εκκρίνεται από τα συγκυτιοτροφοβλαστικά κύτταρα και στη διάρκεια της εγκυμοσύνης προοδευτικά αντικαθιστά στη μητρική κυκλοφορία την υποφυσιακή αυξητική ορμόνη. Οι συγκεντρώσεις της αυξάνονται προοδευτικά στο μητρικό ορό από την 5η-7η εβδομάδα έως το τέρμα της κύησης. Δεν ανιχνεύεται στην εμβρυική κυκλοφορία αλλά έχει δειχθεί ότι κατέχει σημαντικό ρόλο τόσο στη φυσιολογική προσαρμογή του οργανισμού της μητέρας στην κύηση όσο επίσης και στην εμβρυική ανάπτυξη. Ειδικότερα κατέχει σωματοτρόπες ιδιότητες και προάγει τη γλυκονεογένεση και τη λιπόλυση. Η hPGH φαίνεται επίσης να ρυθμίζει τα επίπεδα συγκέντρωσης στη μητέρα του IGF-1 ο οποίος διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά γλυκόζης και αμινοξέων στο έμβρυο. Η παρουσία hPGH υποδοχέων στην τροφοβλάστη υποδεικνύει ότι ο φυσιολογικός ρόλος της ορμόνης περιλαμβάνει μια άμεση επίδραση στην ανάπτυξη και λειτουργία του πλακούντα μέσω αυτοκρινούς ή/και παρακρινούς μηχανισμού. Η hPGH ρυθμίζει την παροχή θρεπτικών συστατικών στο έμβρυο δια μέσω του πλακούντα, και δρα διεγερτικά στον πλακουντιακό ιστό. Συνεπώς η ορμόνη αυτή συμμετέχει στη ρύθμιση της εμβρυϊκής ανάπτυξης, και έχει βρεθεί να σχετίζεται θετικά με το βάρος του εμβρύου και το βάρος γέννησης του νεογνού. Με την παρούσα διδακτορική διατριβή διερευνήθηκε η σχέση των συγκεντρώσεων της hPGH στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης με παθολογικές καταστάσεις της κύησης και ειδικότερα με το σύνδρομο Down και την υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη που σχετίζεται με προεκλαμψία. Μελετήθηκαν δείγματα ορού από 21 έγκυες γυναίκες στις οποίες έχε διαγνωσθεί σύνδρομο Down στο 2ο τρίμηνο της κύησης. Τα δείγματα είχαν ληφθεί μεταξύ της 16ης και 23ης εβδομάδας της κύησης κατά τη διάρκεια της εκτέλεσης αμνιοπαρακέντησης για τον προσδιορισμό του εμβρυικού καρυοτύπου. Στην ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν δείγματα ορού που ελήφθησαν σε αντίστοιχη ηλικία εγκυμοσύνης από 62 γυναίκες με μονήρεις κυήσεις που δεν παρουσίασαν επιπλοκές και κατέληξαν στη γέννηση υγιών νεογνών φυσιολογικού βάρους. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της ορμόνης έγινε με στερεάς φάσης ραδιοανοσομετρική μέθοδο και τη χρήση δύο διαφορετικών επιτόπιων. Η μέση τιμή της hPGH στον ορό των κυήσεων με σύνδρομο Down ήταν σημαντικά υψηλότερη (P<0.05) από τις φυσιολογικές κυήσεις: 9.4 (1.49-39.03) ng/ml έναντι 4.7 (0.53-7.88) ng/ml. Η αυξημένη παραγωγή της hPGH πιθανά οφείλεται σε μια προσπάθεια του πλακούντα να αντιρροπήσει τον ενδογενή περιορισμό της εμβρυϊκής ανάπτυξης, που αποτελεί ένα σταθερό χαρακτηριστικό των εμβρύων με σύνδρομο Down. Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση του κατά πόσον ο προσδιορισμός των επιπέδων της hPGH στο μητρικό πλάσμα στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης μπορεί να συμβάλλει στην ανίχνευση των κυήσεων με σύνδρομο Down. Ειδικότερα, εάν η προσθήκη του δείκτη αυτού μπορεί να αυξήσει τη διαγνωστική ευαισθησία ή να μειώσει τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα των χρησιμοποιούμενων προγράμματων προγεννητικού ελέγχου. Με σκοπό τη διερεύνηση των μεταβολών της hPGH σε κυήσεις που επιπλέκονται με ενδομήτρια υπολειπόμενη εμβρυική ανάπτυξη και προεκλαμψία, εξετάσθηκαν αναδρομικά ζεύγη δειγμάτων ορού και αμνιακού υγρού από 25 κυήσεις που εκδήλωσαν τις παραπάνω παθολογικές καταστάσεις στο τέλος του β’ τριμήνου ή στο γ’ τρίμηνο της κύησης. Τα δείγματα είχαν συλλεχθεί μεταξύ 16ης και 22ης εβδομάδας της κύησης κατά τη διάρκεια εκτέλεσης αμνιοπαρακέντησης για την ανίχνευση του καρυοτύπου του εμβρύου, και χωρίς να υπάρχουν κλινικοί ή υπερηχογραφικοί δείκτες προεκλαμψίας ή ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης. Σαν ομάδα ελέγχου 1 χρησιμοποιήθηκαν 62 δείγματα ορού που είχαν ληφθεί την 16η-22η εβδομάδα κύησης από γυναίκες με κύηση που δεν παρουσίασε επιπλοκές, είχε ομαλή έκβαση και οδήγησε στη γέννηση νεογνού με φυσιολογικό βάρος γέννησης. Σαν ομάδα ελέγχου 2 χρησιμοποιήθηκαν 47 δείγματα αμνιακού υγρού τα οποία ελήφθησαν από γυναίκες που είχαν συμπεριληφθεί στην ομάδα ελέγχου 1, και είχαν υποβληθεί σε αμνιοπαρακέντηση. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της ορμόνης έγινε με στερεάς φάσης ραδιοανοσομετρική μέθοδο και τη χρήση δύο διαφορετικών επιτόπιων. Η μέση τιμή της hPGH στον ορό και το αμνιακό υγρό των κυήσεων που επεπλάκησαν με ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη και προεκλαμψία ήταν σημαντικά υψηλότερη (P<0.05) από την αντίστοιχη σε φυσιολογικές κυήσεις κατά την 16η-22η εβδομάδα κύησης. Οι μέσες τιμές (±SD) ήταν στον ορό 13.16±10.52ng/ml έναντι 4.39±2.23ng/ml ενώ στο αμνιακό υγρό 2.49±1.6ng/ml έναντι 0.82±0.67ng/ml. Πιθανά σε κυήσεις που θα επιπλακούν με προεκλαμψία και ενώ ακόμη η νόσος ευρίσκεται σε λανθάνον προκλινικό στάδιο, η αυξημένη παραγωγή hPGH αποτελεί αντισταθμιστική αντίδραση στην εμβρυϊκή υπολειπόμενη ανάπτυξη. Μέσω της αυτοκρινούς και παρακρινούς δράσης της ορμόνης και της διέγερσης των υποδοχέων της hPGH στον πλακούντα, επάγεται η αυξημένη σύνθεση του IGF-1. Ο παράγοντας αυτός χαρακτηρίζεται από σωματογόνες, μιτογόνες και μεταβολικές ιδιότητες τόσο στη μητρική, όσο και στην εμβρυϊκή κυκλοφορία, γεγονός που επιδρά στην εμβρυϊκή ανάπτυξη μέσω της παροχής περισσότερων θρεπτικών συστατικών στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. H θετική επίδραση ωστόσο των αυξημένων επιπέδων της hPGH σταματάει πιθανά στο δεύτερο ήμισυ της κύησης – όπου και η νόσος εκδηλώνεται κλινικά - και το έμβρυο παρουσιάζει διαταραχές ανάπτυξης. Η αναπόφευκτη εξέλιξη της νόσου οδηγεί σε πλακουντιακή ανεπάρκεια η οποία πιθανά προκαλεί ανεπαρκή παραγωγή της hPGH, που με τη σειρά της επιτείνει την ενδομήτρια υπολειπόμενη ανάπτυξη. Μεγαλύτερες προοπτικές μελέτες απαιτούνται για να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης. Μια τέτοια επιβεβαίωση θα είναι σημαντική και θα επιτρέψει την κλινική αξιοποίηση του προσδιορισμού των επιπέδων της hPGH μεταξύ 16ης-22ης εβδομάδας κύησης, σαν προβλεπτικού ή/και διαγνωστικού δείκτη για την ανίχνευση κυήσεων αυξημένου κινδύνου για εκδήλωση προεκλαμψίας και ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης που θα οδηγήσει στη γέννηση νεογνών χαμηλού σωματικού βάρους. Θα ήταν επίσης ενδιαφέρουσα η παρακολούθηση των μεταβολών της hPGH και του IGF-1 παράλληλα με τη μετάπτωση από το προκλινικό στάδιο της νόσου στην κλινικά εκδηλούμενη προεκλαμψία και στην επιβράδυνση της σωματικής ανάπτυξης του εμβρύου.