Σύνθεση και μελέτη της βιολογικής δράσης νέων σπειρανικών πυρανοκινολινών και πυρανοκουμαρινών

Abstract

In the present thesis a number of new spiro-substituted pyranocoumarins and pyranoquinolinones have been designed and synthesized. The conformation analysis of the new molecules, their antioxidant activity and their interaction with β-amyloid peptide have been studied. The pyranobenzopyran-2-ones bearing a spiro cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane ring were synthesized from 8-acetyl-7-hydroxycoumarin, upon reaction with the suitable cyclic ketone in the presence of pyrrolidine, to yield the corresponding spiro-4-oxodihydropyranocoumarins. After reduction of the ketone carbonyl and dehydration of the resulting carbinol, the target olefins were obtained and were then converted into the corresponding cis-diols. The spiro-adamantane analogue was synthesized through condensation of 7-hydroxycoumarin and 2-chloro-2-ethynyladamantane, followed by thermal rearrangement of the resulting ether. The angular isomer was isolated and converted to the corresponding cis-diol. The pyranoquinolin-2-ones bearing a spiro cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane ring were prepared from 2-hydroxy-5-nitroacetophenone, that by a procedure similar to the one mentioned above, was converted to key indermediates spiroacetamidobenzopyranes. The corresponding adamantane analogue was prepared from 4-acetamido-3-nitrophenol. The nitroacetamidobenzopyranes were subsequently converted to the corresponding iodonitrobenzopyranes, which underwent coupling with acrylic acid, reduction of the nitro group and cyclization, to yield the spiropyranoquinolin-2-ones and then, the corresponding cis-diols. For the synthesis of the 4-hydroxycoumarin analogues, 2,6-dihydroxyacetophenone reacted with the suitable cyclic ketone, the hydroxyl group of the resulting spiro benzopyran-4-one was mesylated, and then the ketone was converted to the corresponding benzopyrane. Upon hydrolysis of the mesylate, the resulting phenols reacted with 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (Meldrum’s acid) and after cyclization yielded the 4-hydroxycoumarines. The spiroadamantane derivatives were synthesized from 2,4-dihydroxyacetophenone through reaction with 2-chloro-2-ethynyladamantane, followed by thermal rearrangement of the resulting ether. The corresponding diols were prepared by syn-hydroxylation of the intermediate above mentioned mesylates, protection of the diol through acetal formation, reaction with Meldrum’s acid and deprotection. For the synthesis of the 4-hydroxypyranoquinolin-2-ones, the intermediate spiro acetamidobenzopyranes were converted to the corresponding 6-amino-5-derivatives, which yielded the nitrobenzopyranes after diazotization and reduction of the amino group. Reduction of the nitro group, condensation with diethyl malonate and cyclization of the resulting amide, gave the spiro 4-hydroxypyranoquinolin-2-ones. The corresponding diols were prepared by syn-hydroxylation of the intermediate spiro 5-nitrobenzopyranes, protection of the diol through formation of the acetal, reduction of the nitro group, condensation with diethyl malonate, cyclization of the resulting amide and deprotection. The conformation of the pyran ring of the new spiro-substituted cis-diols, was investigated using 1D and 2D NMR spectral data and molecular mechanic calculations.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν νέες πυρανοκουμαρίνες και πυρανοκινολινόνες που φέρουν σπειρανικούς κυκλοπεντανικούς, κυκλοεξανικούς, κυκλοεπτανικούς και αδαμαντανικούς υποκαταστάτες. Μελετήθηκε η διαμόρφωση των νέων μορίων, η αντιοξειδωτική τους δράση και η αλληλεπίδρασή τους με το αμυλοειδές πεπτίδιο. Οι πυρανοβενζοπυραν-2-όνες που φέρουν σπειρανικό πενταμελή, εξαμελή και επταμελή δακτύλιο παρασκευάσθηκαν από την 8-ακετυλο-7-υδροξυκουμαρίνη, με επίδραση της κατάλληλης κυκλικής κετόνης και λήφθηκε η αντίστοιχη σπειρανική κετοπυρανοκουμαρίνη. Με αναγωγή του κετονικού καρβονυλίου και αφυδάτωση της σχηματιζόμενης καρβινόλης, λήφθηκαν τα τελικά ολεφινικά παράγωγα, η syn-διϋδροξυλίωση των οποίων, παρουσία τετροξειδίου του οσμίου, οδήγησε στις αντίστοιχες cis-διόλες. Tο σπειρανικό αδαμαντανικό ανάλογο παρασκευάσθηκε με επίδραση του 2-αιθυνυλο-2-χλωροαδαμαντανίου στην 7-υδροξυκουμαρίνη και θερμική κύκλωση του σχηματιζόμενου αιθέρα. Το επιθυμητό ισομερές απομονώθηκε και μετατράπηκε στην αντίστοιχη cis-διόλη. Για την παρασκευή των πυρανοκινολιν-2-ονών που φέρουν σπειρανικό πενταμελή, εξαμελή και επταμελή δακτύλιο χρησιμοποιήθηκε ως πρώτη ύλη η 5-νιτρο-2-υδροξυακετοφαινόνη, που με πορεία αντιδράσεων αντίστοιχη με αυτήν που προαναφέρθηκε, μετατράπηκε σε σπειρανικά νιτροακεταμιδοβενζοπυράνια. Το αντίστοιχο αδαμαντανικό παράγωγο παρασκευάσθηκε από την 4-ακεταμιδο-3-νιτροφαινόλη. Τα νιτροακεταμιδοβενζοπυράνια μετατράπηκαν στα αντίστοιχα ιωδο-παράγωγα, ακολούθησε σύζευξη με ακρυλικό οξύ, αναγωγή της νιτρομάδας και κύκλωση και λήφθηκαν οι σπειρανικές πυρανοκινιλινόνες και στη συνέχεια οι αντίστοιχες cis-διόλες. Τα 4-υδροξυκουμαρινικά ανάλογα παρασκευάσθηκαν από την 2,6-διυδροξυακετοφαινόνη με επίδραση της κατάλληλης κυκλικής κετόνης, μεζυλίωση του ελεύθερου υδροξυλίου της παραγόμενης σπειρανικής βενζοπυραν-4-όνης, η οποία μετατράπηκε στο αντίστοιχο βενζοπυράνιο. Μετά από υδρόλυση του μεζυλικού εστέρα, αντίδραση της παραγόμενης φαινόλης με 2,2-διμεθυλο-1,3-διοξανο-4,6-διόνη (οξύ του Meldrum) και κύκλωση του προϊόντος παραλήφθηκαν οι επιθυμητές 4-υδροξυκουμαρίνες. Τα σπειροαδαμαντανικά παράγωγα παρασκευάσθηκαν από την 2,4-διυδροξυακετοφαινόνη, με αιθεροποίηση με το κατάλληλο χλωρίδιο και θερμική κύκλωση. Οι αντίστοιχες κουμαρινικές cis-διόλες παρασκευάσθηκαν με syn-υδροξυλίωση των ενδιάμεσων μεθανοσουλφονικών εστέρων, προστασία της διόλης μέσω σχηματισμού κετάλης, συμπύκνωση με το οξύ του Meldrum και αποπροστασία. Για τη λήψη των αντίστοιχων 4-υδροξυπυρανοκινολιν-2-ονών χρησιμοποιήθηκαν ως πρώτες ύλες τα ενδιάμεσα σπειρανικά νιτροακεταμιδοβενζοπυράνια που προαναφέρθηκαν, από τα οποία λήφθηκαν τα αντίστοιχα 6-αμινο-5-νιτροπαράγωγα. Ακολούθησε διαζώτωση και πλήρης αναγωγή της αμινομάδας προς τα σπειρανικά 5-νιτροβενζοπυράνια. Οι σπειρανικές 4-υδροξυπυρανοκινολιν-2-όνες παρασκευάσθηκαν με αναγωγή της νιτρομάδας των 5-νιτροβενζοπυρανίων, συμπύκνωση με μηλονικό διαιθυλεστέρα και θερμική κύκλωση του παραγόμενου αμιδίου. Οι αντίστοιχες cis-διόλες παρασκευάσθηκαν με την επίδραση τετροξειδίου του οσμίου στα προαναφερθέντα σπειρανικά 5-νιτροβενζοπυράνια, προστασία της διόλης με σχηματισμό κετάλης, αναγωγή της νιτρομάδας, συμπύκνωση με μηλονικό διαιθυλεστέρα, θερμική κύκλωση του παραγόμενου αμιδίου και, τελικά αποπροστασία.