Σύνθεση ετεροκυκλικών θειούχων ενώσεων

Abstract

In the present work the following topics have been studied. I. 2-Thiouracils and 2-thiocytosines. a) The reaction of 2-ethoxy-methylenemalonic acid diethylester, as electrophile, with different thioureas, as nucleophiles, under acidic conditions. Depending on the reaction conditions these reactions were directed in the formation of 2-thiouracil derivatives, under stronger reaction conditions or in the corresponding open chain isomers, the 2-ethylenethioureas, under mild reaction conditions. The former were transformed under stronger reaction conditions to 2-thiouracils. b) The analogous sequence was followed in the case of using the reaction scheme of 2-ethoxymethylenemalononitrile with thioureas, resulting to the corresponding 2-ethylenethioureas or to 2-thiocytosine derivatives under milder or stronger reaction conditions respectively. c) The reaction of ethyl 2-ethoxymethylene-1-cyanoacetate with thioureas resulted in different thiocytosine-thiouracil mixtures, difficulty separable and only from the reaction with N-methylthiourea and N-phenylthiourea the reactions were directed exclusively to the corresponding 5-carbethoxy-2-thiocytosines. On the basis of the results obtained it was proved that the nucleophilic vinylic substitution of the ethoxy group in all ethoxymethylene derivatives used in the acidic environment, at room temperature, is easier than the corresponding reactions in the basic media, therefore the isolation of 2-ethylenethiourea derivatives is possible, unlike to basic conditions for which more vigorous conditions needed by which the simultaneous cyclization to the corresponding derivatives, thiocytosines or thiouracils occurs. It was proved finally that the nucleophilic vinylic substitution was faster under acidic conditions than under basic. This difference can be explained by the fact that the protonation makes the ethoxy group better leaving group than the ethoxy anion at basic conditions. On the other hand the protonation of the cyano or the carbonyl group of the ester makes these more electrophiles to nucleophilic attack by the second amino group of the thioureas, and therefore to cyclization. Inversely under basic conditions the nucleophile, propably the amide anion is stronger than the corresponding amine moiety. It must be pointed out that only the simple thiourea and the N-monosubstituted thioureas gave the 2-thiocytosines and 2-thiouracils through the corresponding 2-ethylenethioureas as intermediates, whereas from N,N-disubstituted thioureas only the ethylenethioureas were formed, as expected. On the other hand the reaction of N,N’-disubstitutedthioureas appears inert in the nucleophilic vinylic substitution, on the ethoxy group, rather for stereochemical reasons. The only products that could be obtained were from the reactions of N,N’-dimethyl- and N,N’-diphenyl-thiourea with the 2-ethoxymethylenemalonic acid diethylester under vigorous conditions, which proved to be the corresponding 1,3-dimethyl- and 1,3-diphenylthiobarbituric acids. Preliminary experiments using a domestic microwave oven under different reaction conditions and substrates, such as silica and alumina, showed that the cyclization of some ethylene-thioureas to the corresponding thiouracils is a quantitative and environmentally friendly process. II. 2-Amino-4-cyanopyrroles For comparative reasons the reactions of 2-ethoxymethylenemalononitrile with a series of aminomethylene derivatives bearing electron withdrawing substitutes on the methylene, therefore active methylene compounds were studied. Here a known general method was applied resulting to new 3-amino-4cyanopyrroles, a class of compounds which may be useful pro-drugs, especially for the synthesis of poly-condensated heterocycles.

Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας μελετήθηκε η παρασκευή 2-θειουρακιλών, 2-θειοκυτοσινών και 2-αμινο-4-κυανο-πυρρολίων. Πιο συγκεκριμένα σχετικά με: Ι. Τις 2-θειουρακίλες και 2-θειοκυτοσίνες. α) Μελετήθηκε η αντίδραση του αιθοξυ-μεθυλενο-μηλονικού διαιθυλεστέρα (ηλεκτρονιόφιλο) με διάφορες θειουρίες (πυρηνόφιλα) σε όξινες συνθήκες. Σε έντονες συνθήκες αντίδρασης σχηματίστηκαν οι 2-θειουρακίλες ενώ σε ήπιες συνθήκες αντίδρασης σχηματίστηκαν τα αντίστοιχα ανοιχτά ισομερή, οι 2-αιθυλενοθειουρίες. Οι τελευταίες με μια δεύτερη αντίδραση, σε έντονες συνθήκες, κυκλοποιήθηκαν στις αντίστοιχες 2-θειουρακίλες. β) Κατ’ αναλογία μελετήθηκε η αντίδραση του αιθοξυ-μεθυλενο-μηλονονιτριλίου με θειουρίες. Η παραπάνω σειρά αντιδράσεων οδήγησε στο σχηματισμό 2-αιθυλενο-θειουριών και 2-θειοκυτοσινών, σε ήπιες και σε έντονες συνθήκες αντίστοιχα. γ) Η αντίδραση του αιθοξυ-μεθυλενο-κυανοξικού αιθυλεστέρα με θειουρίες οδήγησε στο σχηματισμό δύσκολα διαχωρίσιμων μιγμάτων θειοκυτοσινών-θειουρακιλών. Μόνο η αντίδραση του αιθοξυ-μεθυλενο-κυανοξικού αιθυλεστέρα με τη Ν-μεθυλο-θειουρία και τη Ν-φαινυλο-θειουρία οδήγησε αποκλειστικά στο σχηματισμό των αντίστοιχων 5-καρβαιθοξυ-2-θειοκυτοσινών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των αντιδράσεων που πραγματοποιήθηκαν αποδεικνύεται ότι η πυρηνόφιλη βινυλική υποκατάσταση της αιθόξυ ομάδας σε όλα τα αιθοξυ-μεθύλενο παράγωγα, σε όξινες συνθήκες σε θερμοκρασία δωματίου είναι ευκολότερη από ότι σε βασικές συνθήκες αντίδρασης σε θερμοκρασία δωματίου. Γι’ αυτό το λόγο στην πρώτη περίπτωση είναι η εφικτή η απομόνωση των 2-αιθυλενο-θειουριών ενώ στη δεύτερη δεν είναι. Όταν στη δεύτερη περίπτωση εφαρμοστούν έντονες συνθήκες αντί των 2-αιθυλενο-θειουριο-παραγώγων λαμβάνονται οι αντίστοιχες 2-θειοκυτοσίνες ή 2-θειουρακίλες, γιατί πραγματοποιείται ταυτόχρονα ο σχηματισμός του 2-αιθυλενο-θειουριο-παραγώγου και η κυκλοποίησή του στην αντίστοιχη 2-θειοκυτοσίνη ή 2-θειουρακίλη. Επιπλέον, αποδεικνύεται ότι η πυρηνόφιλη βινυλική υποκατάσταση στις όξινες συνθήκες είναι γρηγορότερη από ότι στις βασικές. Αυτό συμβαίνει γιατί στις όξινες συνθήκες η αιθόξυ ομάδα πρωτονιώνεται και επομένως γίνεται καλύτερη αποχωρούσα ομάδα από τη μη πρωτονιωμένη μορφή της (βασικές συνθήκες). Επιλέον η πρωτονίωση της κύανο ομάδας ή του καρβονυλίου της εστερομάδας τις καθιστά περισσότερο ηλεκτρονιόφιλες και ευνοεί την πυρηνόφιλη προσβολή τους από τη δεύτερη αμινομάδα των θειουριών, και επομένως την κυκλοποίηση. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι Ν,Ν-διυποκατεστημενες-θειουρίες αντέδρασαν με τα παραπάνω ενεργά αιθοξυ-αιθυλένια και έδωσαν αποκλειστικά τα αντίστοιχα 2-αιθυλενο-θειουριο-παράγωγα, τόσο σε έντονες όσο και σε ήπιες συνθήκες ενώ οι Ν,Ν΄-διυποκατεστημενες-θειουρίες, λόγω στερικών παραγόντων δεν αντέδρασαν μέσω πυρηνόφιλης βινυλικής υποκατάστασης με τα ενεργά αιθοξυ-αιθυλένια. Τα μόνα προϊόντα που απομονώθηκαν ήταν από την αντίδραση της Ν,Ν΄-διμεθυλο- και Ν,Ν΄-διφαινυλο-θειουρίας με τον αιθοξυ-μεθυλενο-μηλονικό διαιθυλεστέρα, σε έντονες συνθήκες. Τα προϊόντα αυτά ήταν το 1,3-διμεθυλο-θειοβαρβιτουρικό οξύ και το 1,3-διφαινυλο-θειοβαρβιτουρικό οξύ, αντίστοιχα. Επίσης, πραγματοποιήθηκαν προκατακτικά πειράματα με τη χρήση οικιακού φούρνου μικροκυμάτων, σε διάφορες συνθήκες αντίδρασης (τεχνική, ισχύ μικροκυματικής ακτινοβολίας, είδος υποστρώματος). Η χρήση των μικροκυμάτων, γενικά συνιστά φιλική προς το περιβάλλον τεχνική σύνθεσης. Η επίδραση της μικροκυματικής ακτινοβολίας οδήγησε στην κυκλοποίηση ορισμένων αιθυλενο-θειουριών. Οι αντιδράσεις ήταν ποσοτικές, χρειάστηκαν λιγότερη ενέργεια και χρόνο για να πραγματοποιηθούν. II. 2-Αμινο-4-κυανο-πυρρόλια. Για συγκριτικούς λόγους πραγματοποιήθηκαν αντιδράσεις του αιθοξυ-μεθυλενο-μηλονονιτριλίου με διάφορα αμινο-μεθύλενο παράγωγα τα οποία έφεραν ως υποκαταστάτες στο μεθυλένιο, δέκτες ηλεκτρονίων. Οι δέκτες ηλεκτρονίων ενεργοποιούν το μεθυλένιο. Εφαρμόστηκε γνωστή μέθοδος για την παρασκευή 2-αμινο-4-κυανο-πυρρολίων. Τα 2-αμινο-4-κυανο-πυρρόλια παρουσιάζουν σημαντικό ενδιαφέρον για τη φαρμακευτική χημεία.