Μεταβολές των κυτταροκινών κατά τη δοκιμασία κοπώσεως επί ασθενών με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και επί φυσιολογικών ατόμων

Abstract

It has been suggested that proinflammatory cytokines play an essential role in the pathogenesis of heart failure. However, despite a large number of relative publications, the exact role of these molecules in the pathophysiology of heart failure has not been fully elucidated. There is still uncertainty regarding the exact stage at which a meaningful increase of proinflammatory cytokine levels is produced, rendering their contribution in disease evolution significant.Acute exercise induces changes in inflammatory factors, including cytokines. The effects of single bouts of exercise on proinflammatory cytokine levels should be distinguished from those of chronic regular exercise, which has been shown to attenuate inflammation. Very few studies have examined the effect of a single cardiopulmonary exercise test (CPET) on IL-1β, IL-6 and TNF-α serum levels in patients with chronic diseases, characterized by low-grade inflammation, including heart failure.In addition it is not known whether proinflammatory cytokine levels are affected in individuals after heart transplantation.Aim of the present study was to examine proinflammatory cytokine IL-1β, IL-6 and TNF-α serum levels in patients with chronic heart failure in relation to oxygen kinetics parameters obtained before, during and after a cardiopulmonary exercise testing. In addition, as a pilot study, to explore serum levels of the above mentioned proinflammatory cytokines in heart transplanted individuals.Ninety-eight individuals with CHF, receiving optimal drug treatment and clinically stable for at least one month before study entry, were included. Nine individuals with heart transplantation and nine healthy controls were included as well. All the participants underwent a treadmill CPET. Cytokine measurement was performed at baseline, at maximal exercise and fifteen minutes after the end of the test.IL-1β, IL-6 and TNF-α serum levels were significantly higher in CHF patients than in healthy controls. In CHF patients, IL-6 serum levels showed a moderate, statistically significant and independent correlation with oxygen kinetics parameters, the strongest being with VO2 max (r=0.45, p<0.001). Regarding IL-1β and TNF-α, the corresponding correlations were very weak. IL-6 serum levels increased significantly during exercise in patients with CHF as well as in healthy controls, while during recovery they showed a trend to return at baseline levels, in both groups. TNF-α and IL-1β serum levels did not change during CPET in neither group. The proportional increase of IL-6 during CPET was strongly related to VO2 max r= 0.63, p< 0.001), independently of possible confounders. In the pilot part of the study, proinflammatory cytokine serum levels were increased in heart transplanted individuals compared to healthy controls but were similar to those of CHF patients. During CPET, IL-6 serum levels increased in heart transplanted patients, as they did in the whole study population.In the present study, proinflammatory cytokines IL-1β, IL-6 and TNF-α were increased at the early stages of heart failure, while IL-6 serum levels correlated with oxygen kinetics parameters independently of possible confounding factors. These findings suggest but do not prove a causal relationship between those cytokines and heart failure evolution.During CPET, IL-6 serum levels increased in both CHF patients and healthy controls, while TNF-α and IL-1β levels did not virtually change. The IL-6 proportional increase during CPET showed an independent strong association with aerobic exercise capacity as expressed by VO2 max. This fact possibly reflects an association between IL-6 production and increased metabolic demands during exercise and not a harmful effect of inflammatory origin. This finding, however, requires further investigation.

Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι κλινικό σύνδρομο που αντανακλά το άθροισμα πολλαπλών ανατομικών, λειτουργικών και βιολογικών διαταραχών που αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με εξαιρετικά σύνθετο τρόπο. Τα τελευταία χρόνια, διατυπώθηκε η υπόθεση ότι στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου της καρδιακής ανεπάρκειας σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Παρά την πληθώρα μελετών, ο ακριβής ρόλος των κυτταροκινών στην παθογένεια της νόσου δεν έχει καθορισθεί επαρκώς. Υπάρχει ακόμη ασάφεια σχετικά με το στάδιο εξέλιξης κατά το οποίο παρατηρείται σημαντική αύξησή τους οπότε και η συμβολή τους στην παθοφυσιολογία της νόσου καθίσταται καθοριστική.Η οξεία αύξηση της σωματικής δραστηριότητας προκαλεί μεταβολές στα επίπεδα των παραγόντων της φλεγμονής, μεταξύ των οποίων και οι κυτταροκίνες. Οι οξείες επιδράσεις της σωματικής άσκησης στις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες πρέπει ενδεχομένως να αντιδιασταλούν με εκείνες της χρόνιας τακτικής άσκησης, καθώς, στην τελευταία περίπτωση, φαίνεται ότι προκαλείται μείωση των φλεγμονωδών δεικτών. Η μεταβολή των επιπέδων των IL-1β, IL-6 και TNF-α κατά τη διάρκεια της ΚAΔΚ έχει μελετηθεί ελάχιστα σε άτομα με χρόνια νοσήματα που χαρακτηρίζονται από χαμηλής έντασης φλεγμονή.Επιπλέον, δεν είναι γνωστό εάν και κατά πόσον επηρεάζονται τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της σωματικής άσκησης σε άτομα που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς.Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν: (α) να μελετηθούν τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών στον ορό ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια σε συνάρτηση με τις παραμέτρους κινητικής του οξυγόνου, οι οποίες αποτελούν αξιόπιστο δείκτη βαρύτητας της νόσου, (β) να εξεταστεί κατά πόσον παρατηρείται μεταβολή των επιπέδων τους κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας και κατά πόσον αυτή σχετίζεται με τις παραμέτρους κινητικής του οξυγόνου, και (γ) να εξεταστούν πιλοτικά τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών σε άτομα που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς.Μελετήθηκαν 98 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια υπό βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή, κλινικά σταθεροί για τουλάχιστον 1 μήνα προτού εισαχθούν στη μελέτη. Μελετήθηκαν επίσης πιλοτικά 9 άτομα που είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε μεταμόσχευση καρδιάς και 9 υγιείς μάρτυρες ως ομάδα ελέγχου. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως σε κυλιόμενο τάπητα. Ο προσδιορισμός των κυτταροκινών στον ορό έγινε αμέσως πριν από την έναρξη της δοκιμασίας, στη μέγιστη προσπάθεια και 15 λεπτά μετά το τέλος της άσκησης.Τα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών TNF-α, IL-6 και IL-1β στον ορό των ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια βρέθηκαν αυξημένα σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Τα επίπεδα της IL-6 στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είχαν μετρίως ισχυρή, στατιστικά σημαντική και ανεξάρτητη συσχέτιση με τις παραμέτρους κινητικής του οξυγόνου, ιδίως μάλιστα με την (r=0.45, p<0.001). Η αντίστοιχη συσχέτιση με τις δύο άλλες μελετηθείσες κυτταροκίνες ήταν πολύ ασθενής. Τα επίπεδα της IL-6 στον ορό αυξήθηκαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό κατά τη διάρκεια της άσκησης στους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, όπως και στους υγιείς μάρτυρες, ενώ μετά το τέλος της άσκησης, τα επίπεδά της είχαν την τάση να επανέλθουν προς τα αρχικά. Τα επίπεδα των TNF-α και IL-1β στον ορό ασθενών με ΧΚΑ αλλά και υγιών μαρτύρων, πρακτικά δε μεταβλήθηκαν κατά την ΚΑΔΚ. Η ποσοστιαία αύξηση της IL-6 κατά την ΚΑΔΚ συσχετίσθηκε ισχυρώς θετικά και ανεξάρτητα με την τιμή της (r= 0.63, Ρ< 0.001). Στο πιλοτικό σκέλος της μελέτης, τα άτομα που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτταροκινών στον ορό σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, είχαν παρόμοια όμως επίπεδα με εκείνα των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας κοπώσεως, τα επίπεδα της IL-6 στον ορό αυξήθηκαν στη μέγιστη κόπωση, όπως και στον υπόλοιπο πληθυσμό.Οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες IL-1β, IL-6 και TNF-α βρέθηκαν αυξημένες στα πρώιμα στάδια της καρδιακής ανεπάρκειας, ενώ τα επίπεδα της IL-6 συσχετίσθηκαν ισχυρά και ανεξάρτητα με τις παραμέτρους κινητικής του οξυγόνου, ευρήματα ενδεικτικά αλλά όχι αποδεικτικά για την ύπαρξη αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ των κυτταροκινών αυτών και της παθογένειας-εξέλιξης της νόσου.Κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας κοπώσεως παρατηρήθηκε αύξηση της IL-6, όχι όμως των TNF-α και IL-1β, όπως ακριβώς και στους υγιείς μάρτυρες. Η ποσοστιαία αύξηση της IL-6 συσχετίστηκε σημαντικά και ανεξάρτητα με την αεροβική ικανότητα άσκησης, όπως αυτή καταγράφεται στην τιμή της VO2 max, γεγονός που εκφράζει ενδεχομένως τη συσχέτιση της IL-6 με τις αυξημένες μεταβολικές ανάγκες κατά την άσκηση και όχι κάποια βλαπτική επίδραση της άσκησης αυτής καθ αυτής. Τα ευρήματα αυτά ωστόσο χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης.