Μοριακή μελέτη του οικογενούς μεσογειακού πυρετού επί των Ελλήνων

Abstract

Familial Mediterranean Fever (FMF) is an inherited disorder characterizedby recurrent episodes of fever and inflammatory manifestations. Severalmutations of the MEFV have been associated with the disease with Μ694V,M694I, V726A, M680I, and E148Q being the most prominent worldwide.In this study we investigated clinical and molecular characteristics of87 patients with FMF of Greek origin. The frequency of the five commonmutations of the MEFV was examined in a population sample of 165 healthyadult volunteers.In 91% of the patients at least one mutation of the MEFV has been identifiedwhile in 9,2% of the patients none of the 13 mutations examined has beenfound. The most frequent mutation among FMF patients was M694V, foundin 30,5% of the chromosomes followed by E148Q (19%) and M694I (10,9%).The frequencies of the mutations were different according to the origin ofthe patients. In 72% of the families at least one of the parents originatedfrom Rhodes, Crete or was displaced from Konstantinople, the Black Seaor Asia Minor. Genetic analysis revealed 3 complex alleles, described forthe first time in Greeks. Disease severity was associated with the presenceof mutations in residue 694 of the pyrin protein without any additionalassociation between clinical phenotype and genotype.Genotyping of the healthy volunteers for the five more common MEFVmutations revealed the following frequencies:V726Α (0,012), E148Q (0,009)and Μ694V (0,003). MEFV mutations were found in 2,4% of the examinedchromosomes . Discrepancies between the findings of the population studyand the frequencies of genotypes among FMF patients could be explainedby incomplete penetrance as it has been also demonstrated in other populations.Colchicinehas been administrated for crisis prevention to all patientswith satisfactory outcome. Complete or partial response was documentedin 94% of the patients.MEFV mutations identified among Greek patients were the same as inthe other populations of Eastern Mediterranean and clinical features of thedisease similar to other populations. The geographic dispersion and theorigin of the patients’ families indicate that the disease was ”imported”as a result of immigration of populations to which the mutations initiallyoccurred. Although the disease is rare among Greeks it should be taken intoaccount in clinical practice.

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) είναι κληρονομούμενηδιαταραχή που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρε-τού και φλεγμονωδών εκδηλώσεων. Από τις μεταλλάξεις του γονιδίουMEFV που έχουν συνδεθεί με τη νόσο οι Μ694V, M694I, V726A, M680I,και E148Q αποτελούν τις συχνότερα απαντώμενες.Στην παρούσα εργασία, μελετήθηκαν τα κλινικά και γενετικά χαρα-κτηριστικά 87 ασθενών ελληνικής καταγωγής. Η συχνότητα των 5 ση-μαντικότερων μεταλλάξεων του MEFV εξετάσθηκαν σε πληθυσμιακήομάδα 165 υγιών εθελοντών ελληνικής καταγωγής, προκειμένου να υπο-λογισθεί η συχνότητα τους στον γενικό πληθυσμό.Σε ποσοστό 91% των ασθενών ανιχνεύθηκε τουλάχιστον μια μετάλ-λαξη του MEFV ενώ στο 9,2% δεν ανευρέθηκε καμία από τις 13 εξετα-σθείσες μεταλλάξεις. Απ’ αυτές συχνότερα απαντώμενη ήταν η μετάλ-λαξη M694V που ανιχνεύθηκε στο 30,5% των χρωμοσωμάτων των ασθε-νών, ακολουθούμενη από τις E148Q (19%) και την M694I (10,9%). Οι συ-χνότητες των μεταλλάξεων διέφεραν ανάλογα με τη γεωγραφική προ-έλευση των πασχόντων. Σε ποσοστό 72% των οικογενειών τουλάχιστονο ένας από τους δύο γονείς προέρχονταν από τη Ρόδο, την Κρήτη ή ήτανΈλληνας πρόσφυγας από τον Πόντο την Κων/πολη ή τη Μ. Ασία. Κατά τη γενετική ανάλυση διαπιστώθηκαν επίσης 3 σύνθετα αλληλόμορφαπου περιγράφονται για πρώτη φορά σε ασθενείς ελληνικής καταγωγής.Η βαρύτητα της νόσου βρέθηκε να συνδέεται με την παρουσία μετάλλα-ξης στη θέση 694 της κωδικοποιούμενης πρωτεΐνης (πυρίνη) χωρίς κά-ποια επιπλέον συσχέτιση μεταξύ των κλινικών εκδηλώσεων των ασθε-νών και του γονότυπου.Κατά τη μελέτη των υγιών εθελοντών συχνότερα απαντώμενη με-τάλλαξη ήταν η V726Α (0,012) ακολουθούμενη από την Ε148Q (0,009) καιτην Μ694V με (0,003). Συνολικά μεταλλάξεις του MEFV ανευρέθησανσε 2,4% των εξετασθέντων χρωμοσωμάτων. Η αναντιστοιχία μεταξύτων ευρημάτων της πληθυσμιακής μελέτης και της συχνότητας των με-ταλλάξεων του MEFV στην ομάδα των ασθενών ερμηνεύεται από τηνατελή διεισδυτικότητα, όπως έχει διαπιστωθεί και σε άλλες μελέτες.Οι ασθενείς τέθηκαν σε προφυλακτική αγωγή των κρίσεων με κολ-χικίνη με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Πλήρης ή μερική ύφεση της νό-σου διαπιστώθηκε στο 94% των ασθενών.Οι μεταλλάξεις του MEFV που διαπιστώθηκαν στους έλληνες ασθε-νείς ήσαν ανάλογες με αυτές των λαών της Ανατολικής Μεσογείου καιη κλινική συμπτωματολογία των ελλήνων ασθενών παρόμοια με αυτήπου παρουσιάζουν οι ασθενείς άλλων πληθυσμιακών ομάδων. Η γεω-γραφική διασπορά και η προέλευση των οικογενειών των πασχόντωνυποδεικνύουν ότι η νόσος είναι ”εισαγόμενη”, καθώς οι μεταλλάξειςαναπτύχθηκαν σε άλλους πληθυσμούς και διαδόθησαν σαν αποτέλε-σμα των μεταναστεύσεων. Ενώ η νόσος είναι σπάνια στον ελληνικόπληθυσμό, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν κατά την κλινική διαγνω-στική πράξη.