Η επίδραση διαφόρων θεραπευτικών παρεμβάσεων στα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης, σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Abstract

Insulin resistance is a common metabolic feature of polycystic ovarian syndrome (PCOS), linked to increased risk of long term morbidity from type 2 diabetes mellitus or cardiovascular disease, in affected patients. The aim of this prospective clinical study is to assess insulin resistance indices based on fasting glucose and insulin levels and compare the influence of various long term treatment schemes on insulin resistance, in PCOS patients. 157 PCOS patients and 30 healthy controls were included. Basal gonadotrophin, androgen, fasting glucose and fasting insulin levels were measured and the insulin resistance indices glucose to insulin ratio (GI ratio), HOMA2-%B, HOMA2-%S, HOMA2-IR and QUICKI were calculated. PCOS patients were randomly assigned to the following treatment schemes: 1) Ethinyl estradiol (EE) 30 μg+drospirenone (n=37), 2) EE 30 μg+desogestel (n=15), 3) EE 35 μg+cyproterone acetate (CA) 2 mg (n=20), 4) EE 35 μg + CA 52 mg (n=21), 5) Conjugated estrogens (CE) 1,25 mg+CA 50 mg (n=21), 6) 17β-estradiol (E2)+CA 50 mg (n=21), 7) Metformin (n=18). Nine PCOS patients with anovulatory infertility, who had laparoscopic ovarian drilling (LOD), were also included to the study. Hormonal and biochemical measurements were repeated at 3 and 6 months during treatment. Fasting insulin levels were independently correlated to body mass index (ΒΜΙ) (SB+0,387 p<0,001) and age (SB -0,213 p=0,004), GI ratio was correlated to waist circumference (W) (SB -0,348 p<0,001), age (SB +0,188 p<0,05), and free androgen index (FAI) (SB -0,163 p<0,05), HOMA2-%B to W (SB +0,286 p=0,001) and FAI (SB +0,253 p=0,002), HOMA2-%S and HOMA2-IR to ΒΜΙ (SB -0,372 p<0,001) and age (SB +0,223 p=0,003). Hormonal treatments resulted in significant reduction of FSH, LH, testosterone levels (p<0,001) and increase of SHBG (p<0,001), with consequent significant reduction of FAI values (p<0,001). There was no significant change in gonadotrophin and testosterone levels with metformin administration, although significant reduction of FAI levels was observed (p<0,05). There was significant increase in fasting insulin levels in the EE+drospirenone, CE+CA 50 mg, E2+cyproterone 50 mg patient groups (p<0,05), with marginal decrease of insulin levels in patients receiving metformin. Similarly, there was significant increase in HOMA2-%B values in patients receiving EE+drospirenone, CE+CA 50 mg or E2+CA 50 mg (p<0,05), with no change in metformin patients. There was significant reduction of insulin resistance, according to HOMA2-%S and HOMA2-IR indices, in patients receiving EE+drospirenone or E2+CA, and marginal improvement of the above indices in patients taking metformin. No significant changes of QUICKI index were noted in patients taking hormonal treatments. Finally, there was no significant change in fasting glucose and insulin levels, and in all insulin resistance indices in patients who had LOD. These results suggest that long term hormonal treatment with estrogens, progestogens or antiandrogens in PCOS patients could result in further decrease of insulin sensitivity, particularly in patients receiving oral contraceptive pills containing drospirenone, or combinations of natural occurring estrogens with large doses of cyproterone acetate. This change could increase long term metabolic and cardiovascular risk, at least in some patients. Useful criteria to select patients at risk could be obesity, abdominal fat distribution, young age, and severity of hyperandrogenaemia, according to FAI values.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι συχνό μεταβολικό χαρακτηριστικό του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για μακροπρόθεσμη νοσηρότητα από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή καρδιαγγειακά νοσήματα στις πάσχουσες ασθενείς. Ο σκοπός αυτής της προοπτικής κλινικής μελέτης είναι η αξιολόγηση δεικτών αντίστασης στην ινσουλίνη που στηρίζονται στις τιμές της γλυκόζης και της ινσουλίνης νηστείας και η εκτίμηση των επιδράσεων διαφόρων μακροχρόνιων θεραπευτικών σχημάτων στην αντίσταση στην ινσουλίνη, σε ασθενείς με PCOS. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 157 ασθενείς με PCOS και 30 υγιείς μάρτυρες. Μετρήθηκαν τα βασικά επίπεδα των γοναδοτροπινών, των ανδρογόνων, της γλυκόζης νηστείας, της ινσουλίνης νηστείας και υπολογίστηκαν οι δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη λόγος γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (GI ratio), HOMA2-%B, HOMA2-%S, HOMA2-IR και QUICKI. Οι ασθενείς με PCOS τυχαιοποιήθηκαν, στην συνέχεια, στα παρακάτω θεραπευτικά σχήματα: 1) Αιθινυλική οιστραδιόλη (ΕΕ) 30 μg+δροσπιρενόνη (n=37), 2) EE 30μg+δεσογεστρέλη (n=15), 3) EE 35 μg+οξική κυπροτερόνη (CA) 2 mg (n=20), 4) EE 35 μg+ CA 52 mg (n=21), 5) Συζευγμένα οιστρογόνα (CE) 1,25 mg+CA 50 mg (n=21), 6) 17β-estradiol (E2)+CA 50 mg (n=21), 7) Μετφορμίνη (n=18). Εννέα ασθενείς με PCOS και ανωοθυλακιορρηκτική υπογονιμότητα, που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπικό ηλεκτροκαυτηριασμό των ωοθηκών (LOD), συμπεριλήφθηκαν, επίσης, στη μελέτη. Οι ορμονικές και βιοχημικές μετρήσεις επαναλήφθηκαν στους 3 και τους 6 μήνες, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδα της ινσουλίνης νηστείας παρουσίασαν ανεξάρτητη συσχέτιση με το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) (SB +0,387 p<0,001) και την ηλικία (SB -0,213 p=0,004), ο δείκτης GI ratio με την περίμετρο της μέσης (W) (SB -0,348 p<0,001), την ηλικία (SB +0,188 p<0,05) και τον δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) (SB -0,163 p<0,05), ο δείκτης HOMA2-%B με την W (SB +0,286 p=0,001) και τον FAI (SB +0,253 p=0,002), οι δείκτες HOMA2-%S και HOMA2-IR με το ΒΜΙ (SB -0,372 p<0,001) και την ηλικία (SB +0,223 p=0,003). Η χορήγηση των ορμονικών θεραπευτικών σχημάτων είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική μείωση των επιπέδων της FSH, της LH και της τεστοστερόνης (p<0,001) και αύξηση της SHBG (p<0,001), με συνέπεια τη σημαντική μείωση των τιμών του FAI (p<0,001). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλλαγή στα επίπεδα των γοναδοτροπινών και της τεστοστερόνης με τη χορήγηση μετφορμίνης, αν και παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων του FAI (p<0,05). Υπήρξε σημαντική αύξηση των επιπέδων της ινσουλίνης νηστείας, στις ομάδες ασθενών που έλαβαν EE+δροσπιρενόνη, CE+CA 50 mg και E2+CA 50 mg (p<0,05) και οριακή μείωση των επιπέδων της ινσουλίνης στις ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη. Παρόμοια, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των τιμών του δείκτη HOMA2-%B στις ασθενείς που έλαβαν EE+δροσπιρενόνη, CE+CA 50 mg, ή E2+CA 50 mg (p<0,05), με απουσία αλλαγών στις ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη. Υπήρξε σημαντική μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, σύμφωνα με τους δείκτες HOMA2-%S και HOMA2-IR, στις ασθενείς που έλαβαν EE+δροσπιρενόνη, ή E2+CA, με οριακή βελτίωση των παραπάνω δεικτών στις ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη. Δεν σημειώθηκαν αλλαγές στον δείκτη QUICKI στις ασθενείς που έλαβαν ορμονικές θεραπείες. Τέλος, δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα της γλυκόζης και της ινσουλίνης νηστείας, όπως και σε όλους τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη, στις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε LOD. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η μακροχρόνια χορήγηση θεραπευτικών σχημάτων με οιστρογόνα, προγεσταγόνα, ή αντιανδρογόνα, θα μπορούσε να οδηγήσει σε περαιτέρω μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά δισκία που περιέχουν δροσπιρενόνη, ή συνδυασμούς φυσικής προέλευσης οιστρογόνων με μεγάλες δόσεις CA. Η αλλαγή αυτή θα μπορούσε να αυξήσει τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακά νοσήματα, σε ορισμένες, τουλάχιστον ασθενείς. Χρήσιμα κριτήρια για τον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο είναι η παχυσαρκία, η κοιλιακή κατανομή του λίπους, η νεαρή ηλικία και η βαρύτητα της υπερανδρογοναιμίας, σύμφωνα με τις τιμές του FAI.