Η επίδραση της άσκησης στη λειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Abstract

Introduction: Chronic heart failure (CHF) is a multifactorial clinical syndrome and remains a significant cause of morbidity and mortality with social and economic burden. Vascular endothelial dysfunction is an underlying pathophysiological feature of CHF. Endothelial progenitor cells (EPCs) have been proven to be involved in the shielding of the vascular protection, the restoring of the dysfunctional endothelium, the promotion of angiogenesis and the regulation of the vascular homeostasis. Exercise has a beneficial effect in the function of the vascular endothelium and enhances the mobilization of EPCs from the bone marrow by having a positive effect on both the number of EPCs and their functional properties. We hypothesized that exercise stimulates the mobilization of EPCs, both in acute and long-term phase, in patients with CHF. The main aim of this study was to assess and quantify the acute mobilization of EPCs and circulating endothelial cells (CECs) after maximal exercise, the long-term mobilization at rest after a cardiac rehabilitation (CR) program and the acute response of EPCs and CECs after maximal exercise under the effect of the CR program in patients with CHF. The secondary aim was to investigate whether there were differences between patients of different CHF severity and different exercise training protocols. Methods: Forty-four patients (35 males) with stable CHF enrolled in a 36-session CR program and were randomized by stratification (based on age and peak VO2) in one training protocol; either high-intensity interval training (HIIT) or HIIT combined with muscle strength (COM). All patients underwent maximum cardiopulmonary exercise testing (CPET) before and after the CR program and venous blood was drawn before and after each CPET. Five circulating endothelial populations were quantified by flow cytometry: 3 subgroups of EPCs (CD34+/CD45-/CD133+, CD34+/CD45-/CD133+ /VEGFR2 and CD34+/CD133+/VEGFR2) and 2 subgroups of CECs (CD34+/CD45-/CD133- and CD34+/CD45-/CD133-/VEGFR2). EPCs values are expressed in median (25th - 75th percentiles) as cells/million enucleated cells. In addition, CPET indexes were assessed while C reactive protein (CRP) and vascular endothelial growth factor (VEGF) were quantified. Patients were divided in two groups of severity according to peak VO2, predicted peak VO2, VE/VCO2 slope and ejection fraction (EF). Results: In total sample, an increase in both the acute mobilization after maximal CPET and the long-term mobilization of all endothelial cellular populations at rest after the cardiac rehabilitation program was observed (p<0.05). After the CR program, the acute response of endothelial cellular populations’ mobilization after maximal exercise was higher in the final CPET compared to the initial CPET in CD34+/CD45-/CD133+, CD34+/CD45-/CD133+ /VEGFR2, CD34+/CD45-/CD133- and CD34+/CD45-/CD133-/VEGFR2 (p<0.05). The CR program improved CPET indexes such as peak VO2, predicted peak VO2, VE/VCO2 slope and peak work rate while it reduced CRP and increased VEGF (p<0.05). Although there was improvement in all of the above variables within each severity group and each group of different exercise protocol (p<0.05), no differences were observed in the comparison between groups (p>0.05). Conclusions: A single session of a symptom-limited maximal CPET stimulates the acute mobilization of EPCs and CECs in patients with CHF. A 36-session cardiac rehabilitation program increases the long-term mobilization of EPCs and CECs at rest and the acute response after maximal exercise in patients with CHF. Moreover, it improves aerobic exercise capacity, reduces CRP and increases VEGF. The benefits of exercise appear to be similar for patients of different CHF severity and patients with different exercise training protocols. However, further investigation for better understanding of the pathophysiological mechanisms is required.

Εισαγωγή: Η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ΧΚΑ) αποτελεί ένα πολυπαραγοντικό κλινικό σύνδρομο και είναι μία κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας με σημαντική οικονομική και κοινωνική επιβάρυνση. Χαρακτηριστικό παθοφυσιολογικό γνώρισμα του συνδρόμου αποτελεί η αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Τα ενδοθηλικά προγονικά κύτταρα (ΕΠΚ) εμπλέκονται στη θωράκιση της αγγειακής προστασίας του ενδοθηλίου, στην αποκατάσταση του δυσλειτουργικού ενδοθηλίου, στην προαγωγή της αγγειογένεσης και στη ρύθμιση της ομοιόστασης των αγγείων. Η άσκηση έχει ευεργετικό ρόλο στη λειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου και ενισχύει την κινητοποίηση των ΕΠΚ από το μυελό των οστών, έχοντας θετική επίδραση τόσο στον αριθμό των ΕΠΚ όσο και στις λειτουργικές τους ιδιότητες. Υποθέσαμε ότι η άσκηση διεγείρει την κινητοποίηση των ΕΠΚ, τόσο σε οξεία όσο και σε μακροπρόθεσμη φάση, σε ασθενείς με ΧΚΑ. Πρωτεύων σκοπός της προτεινόμενης μελέτης ήταν να αξιολογηθεί και να ποσοτικοποιηθεί η οξεία κινητοποίηση των ΕΠΚ και κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών κυττάρων (ΚΕΚ) μετά από μέγιστη άσκηση, η μακροπρόθεσμη κινητοποίηση σε κατάσταση ηρεμίας μετά την ολοκλήρωση ενός προγράμματος καρδιακής αποκατάστασης (ΚΑ) και η οξεία απάντηση στην κινητοποίηση των ΕΠΚ και ΚΕΚ μετά από μέγιστη άσκηση υπό την επίδραση του προγράμματος σε ασθενείς με σταθερή ΧΚΑ. Δευτερεύων σκοπός ήταν να βρεθούν διαφορές ανάμεσα σε ασθενείς με διαφορετική βαρύτητα της νόσου και ανάμεσα σε διαφορετικά πρωτόκολλα άσκησης. Μεθοδολογία: Σαράντα τέσσερις ασθενείς (35 άνδρες) με σταθεροποιημένη ΧΚΑ υπό βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή, εντάχθηκαν σε πρόγραμμα καρδιακής αποκατάστασης 36 συνεδριών και τυχαιοποιήθηκαν κατά στρώματα (με βάση την ηλικία και τη μέγιστη VO2) σε ένα πρωτόκολλο άσκησης, είτε σε αυτό της υψηλής έντασης διαλειμματικής άσκησης (HIIT) είτε στο HIIT σε συνδυασμό με μυϊκή ενδυνάμωση (COM). Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μέγιστη καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης (ΚΑΔΚ) σε εργομετρικό ποδήλατο πριν και μετά το πρόγραμμα ΚΑ και έγινε λήψη φλεβικού αίματος πριν και μετά από κάθε μέγιστη ΚΑΔΚ. Πέντε διαφορετικοί πληθυσμοί ενδοθηλιακών κυττάρων ταυτοποιήθηκαν με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων και ποσοστικοποιήθηκαν με κυτταρομετρία ροής: 3 πληθυσμοί ΕΠΚ (CD34+/CD45-/CD133+, CD34+/CD45-/CD133+/VEGFR2, CD34+/CD133+/VEGFR2) και 2 πληθυσμοί ΚΕΚ (CD34+/CD45-/CD133- και CD34+/CD45-/CD133-/VEGFR2). Οι τιμές των ενδοθηλιακών κυτταρικών πληθυσμών εκφράστηκαν ως διάμεσος (25ο - 75ο εκατοστημόριο) σε κύτταρα/1.000.000 απύρηνα κύτταρα. Επιπλέον, έγινε αξιολόγηση δεικτών λειτουργικής κατάστασης και ποσοτικοποιήθηκαν η C αντιδρώσα πρωτείνη (CRP) και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) πριν και μετά το πρόγραμμα αποκατάστασης. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε ομάδες βαρύτητας με βάση τη διάμεσο τιμή δεικτών ΚΑΔΚ όπως της μέγιστης VO2, της μέγιστης προβλεπόμενης VO2, της κλίσης VE/VCO2 και του κλάσματος εξώθησης. Αποτελέσματα: Στο σύνολο του δείγματος, παρατηρήθηκε αύξηση στην κινητοποίηση όλων των ενδοθηλιακών κυτταρικών πληθυσμών τόσο σε οξεία φάση μετά από μέγιστη ΚΑΔΚ όσο και σε μακροπρόθεσμη σε κατάσταση ηρεμίας μετά από το πρόγραμμα καρδιακής αποκατάστασης (p<0,05). Μετά από το πρόγραμμα ΚΑ, η οξεία απάντηση στην κινητοποίηση των ενδοθηλιακών κυτταρικών πληθυσμών μετά από μέγιστη άσκηση ήταν υψηλότερη στην τελική ΚΑΔΚ σε σχέση με την αρχική ΚΑΔΚ στους πληθυσμούς CD34+/CD45-/CD133+, CD34+/CD45-/CD133+/VEGFR2, CD34+/CD45-/CD133- και CD34+/CD45-/CD133-/VEGFR2 (p<0,05). Το πρόγραμμα ΚΑ βελτίωσε λειτουργικούς δείκτες όπως τη μέγιστη VO2, τη μέγιστη προβλεπόμενη VO2, την κλίση VE/VCO2 και το μέγιστο έργο ενώ μείωσε τη CRP και αύξησε τον VEGF (p<0,05). Παρόλο που παρατηρήθηκε βελτίωση μέσα σε κάθε ομάδα διαφορετικής βαρύτητας της νόσου και μέσα σε κάθε ομάδα με διαφορετικό πρωτόκολλο άσκησης σε όλες τις παραπάνω μεταβλητές (p<0,05), δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη σύγκριση μεταξύ των ομάδων (p>0,05). Συμπεράσματα: Μία συνεδρία μέγιστης ΚΑΔΚ διεγείρει την οξεία κινητοποίηση των ΕΠΚ και ΚΕΚ σε ασθενείς με ΧΚΑ. Ένα πρόγραμμα καρδιακής αποκατάστασης 36 συνεδριών αυξάνει την μακροπρόθεσμη κινητοποίηση των ΕΠΚ και ΚΕΚ σε κατάσταση ηρεμίας και την οξεία απάντηση μετά από μέγιστη άσκηση σε ασθενείς με ΧΚΑ. Επιπλέον, βελτιώνει λειτουργικούς δείκτες ικανότητας για άσκηση, μειώνει τη CRP και αυξάνει τον VEGF. Το όφελος από την άσκηση φαίνεται να είναι παρόμοιο τόσο για ασθενείς με διαφορετική βαρύτητα του συνδρόμου όσο και για ασθενείς διαφορετικά πρωτόκολλα άσκησης. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση για την καλύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών.