Συγκέντρωση μικροσωματιδίων στο πλάσμα γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών κατά τη χορήγηση μετφορμίνης και αντισυλληπτικών δισκίων

Abstract

Polycystic ovaries syndrome is the commonest endocrinopathy in women of reproductive age affecting their quality of life and health status, as it confers an increased cardiovascular risk. There are several therapeutic options for polycystic ovaries syndrome aiming at improving biochemical and hormonal parameters and preventing the complications. Routinely used therapeutic agents are combinations of contraceptives and metformin aiming at improvement of hyperandrogenemia and insulin resistance, respectively. Platelet microparticles (PMPs) are microvesicles shed from platelets following several stimuli and participate in inflammation, vascular homeostasis and thrombosis. They are involved in cardiovascular disease and were found increased in obese patients with polycystic ovaries syndrome. Agents that modulate hormonal aspects of PCOS could affect the level of PMPs. The aim of the present study was to evaluate the effects of oral contraceptive and metformin use for 6 and 12 months on platelet microparticles in normal-weight women with polycystic ovaries syndrome. Forty-five women with polycystic ovaries syndrome and 13 healthy women were recruited. All participants had normal body mass index (≤ 25 Kg/m2). Biochemical, hormonal and clinical parameters were recorded. Women with polycystic ovaries syndrome received treatment with combination of oral contraceptives, oral contraceptives+anti-androgens or metformin. Platelet microparticles were measured at baseline and after 6 and 12 months by means of flow cytometry. Statistical analysis was performed by means of the SPSS software (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp., USA). At baseline, both groups had similar age (25±4 vs 26±2 years, p=0.064) and body mass index (23±3 vs 23±4 Kg/m2, p=0.830). Patients with polycystic ovaries syndrome had higher levels of platelet microparticles than controls (p=0.001) and increased after 6-month treatment with oral contraceptives (p=0.007). Subsequently, they decreased after 12-month treatment (p=0.046). Metformin had no effect on platelet microparticle levels. In detail, 8 patients received 3mg drospirenone+0,03mg ethinylestradiol, 20 patients received 0,035mg ethinylestradiol+2mg Cyproterone acetate, 5 patients received 0,035mg ethinylestradiol+2mg Cyproterone acetate+10mg Cyproterone acetate. Treatment for 6 and 12 months with combination of oral contraceptives improved FSH, LH, FAI και SHBG (p<0.019). Furthermore, testosterone and Δ4-A improved after 12-month use (p<0.048). Metformin use in women with polycystic ovaries syndrome changed the parameters of LH, FAI και SHBG, FSH, Δ4-A, testosterone and 17α-OHP (p<0.047). The use of any agent did not change the levels of platelet microparticles in patients with bilateral polycystic morphology of ovaries (p>0.1). Finally, significant correlations between platelet microparticles and testosterone, DHEAS, AFI and insulin sensitivity indexes (insulin, glucose/insulin ratio, AUC-OGTT, HOMA-IR, QUICKI) were detected. The stronger correlations were observed with testosterone, DHEAS and FAI. In conclusion, platelet microparticle levels are increased in polycystic ovaries syndrome and further increase with oral contraceptive use. This effect could possibly contribute to the increased risk of venous thromboembolism associated with oral contraceptive use. However, further studies are needed to elucidate the exact role of platelet microparticles in polycystic ovaries syndrome.

Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί τη συχνότερη ενδοκρινοπάθεια των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Συχνότερα χρησιμοποιούμενες φαρμακευτικές αγωγές είναι τα από του στόματος συνδυασμένα αντισυλληπτικά δισκία και η μετφορμίνη, με στόχο την ομαλοποίηση της υπερανδρογοναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη, αντίστοιχα. Τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια σχηματίζονται με εξωκυττάρωση από τα αιμοπετάλια και συμμετέχουν στη φλεγμονή, στη θρόμβωση και την ομοιοστασία των αγγείων. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί εάν τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια βελτιώνονται με τη χορήγηση συνδυασμένων αντισυλληπτικών ή μετφορμίνης για 6 και 12 μήνες. Πρόκειται για μία προοπτική τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν άτομα με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος (≤25Kg/m2) και υγιείς μάρτυρες. Συγκεντρώθηκαν στοιχεία σχετικά με το ατομικό αναμνηστικό, τη φυσική εξέταση, τα ανθρωπομετρικά στοιχεία, τις ορμονικές και βιοχημικές παραμέτρους. Επιπλέον, έγινε υπερηχογραφικός έλεγχος και προσδιορίσθηκαν τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια. Ακολούθως, χορηγήθηκαν συνδυασμένα αντισυλληπτικά δισκία ή μετφορμίνη και μετρήθηκαν οι ίδιοι παράμετροι στους 6 και 12 μήνες. Τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια προσδιορίστηκαν με την κυτταρομετρία ροής. Η στατιστική ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση του λογισμικού SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY:IBM Corp., USA). Συμμετείχαν 45 γυναίκες με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και 13 υγιείς μάρτυρες. Οι δύο ομάδες είχαν παρόμοια ηλικία (25±4 vs 26±2 έτη, p=0,064) και δείκτη μάζας σώματος (23±3 vs 23±4 Kg/m2, p=0,830). Τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια ήταν αυξημένα στην ομάδα των ατόμων με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών σε σύγκριση με τις υγιείς μάρτυρες (p=0,001). Οι γυναίκες με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών έλαβαν είτε συνδυασμένο αντισυλληπτικό με ή χωρίς αντιανδρογόνο (ομάδα OCPs, n=33) είτε μετφορμίνη (n=12). Αναλυτικότερα, στην ομάδα που έλαβε συνδυασμένα αντισυλληπτικά χορηγήθηκαν: 1. 3mg drospirenone+0,03 mg ethinylestradiol (n=8), 2. 0,035 mg ethinylestradiol+2 mg Cyproteroneacetate (n=20), 3. 0,035 mg ethinylestradiol+2 mg Cyproteroneacetate+10 mg Cyproteroneacetate (n=5). Τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια αυξήθηκαν με τη χορήγηση αντισυλληπτικών στους 6 μήνες (p=0,007) και ακολούθως μειώθηκαν στους 12 μήνες (p=0,046). Η μετφορμίνη δεν είχε καμία επίδραση στα επίπεδα των αιμοπεταλιακών μικροσωματιδίων (p>0,05). Η χορήγηση συνδυασμένων αντισυλληπτικών για 6 και 12 μήνες οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση των FSH, LH, FAI και SHBG (p<0,019). Οι ορμόνες: τεστοστερόνη και Δ4-A μεταβλήθηκαν σημαντικά μόνο μετά από αγωγή 12 μηνών (p<0,048). Η χορήγηση της μετφορμίνης στις γυναίκες με το σύνδρομο οδήγησε σε στατιστικά σημαντική διαφορά στις παραμέτρους LH, FAI και SHBG, FSH, στην Δ4-A, τεστοστερόνη και στην 17α-OHP (p<0,047). Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των αιμοπεταλιακών μικροσωματιδίων και της τεστοστερόνης, της DHEAS, του δείκτη FAI και των δεικτών ινσουλινοαντίστασης (ινσουλίνη, λόγος γλυκόζης/ινσουλίνης, AUC-OGTT, HOMA-IR, QUICKI) εκ των οποίων οι ισχυρότερες συσχετίσεις ήταν μεταξύ των αιμοπεταλιακών μικροσωματιδίων και των ορμονικών δεικτών όπως η τεστοστερόνη, η DHEAS και του δείκτη FAI. Συμπερασματικά, τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια είναι αυξημένα στα άτομα με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών συμβάλλοντας ενδεχομένως στον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η χορήγηση συνδυασμένων αντισυλληπτικών δισκίων αυξάνει βραχυπρόθεσμα τα αιμοπεταλιακά μικροσωματίδια και στη συνέχεια τα μειώνει συμβάλλοντας πιθανόν στον αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου κατά τους πρώτους μήνες θεραπείας με αντισυλληπτικά. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να καθοριστεί ο παθογενετικός μηχανισμός που θα υποστηρίξει αυτή την υπόθεση.