Περιορισμός εμπειρικής και στοχευμένης χορήγησης καρβαπενεμών με αντικατάστασή τους από άλλα δραστικά αντιμικροβιακά σε Γ΄ βάθμιο νοσοκομείο και διερεύνηση μείωσης της αντοχής στις καρβαπενέμες

Abstract

Objective: We sought to implement an Antimicrobial Stewardship Program (ASP) based on carbapenem sparing, in a Greek tertiary hospital with carbapenem-resistance (CR) endemicity. Our objectives were to investigate firstly feasibility and safety, as expressed by patient outcomes and secondly impact of this program in antimicrobial consumption and antimicrobial resistance rates in the hospital. •Materials and Methods: In a quasi-experimental before-and-after study we compared a 12-month pre-intervention period (October 2012 to September 2013) with a 27-month intervention period (October 2013 to December 2015), in which the Antimicrobial Stewardship Program team (ASPT) provided unsolicited face-to-face consultation for every patient with prescription of meropenem or imipenem. Treating physicians were advised to switch to carbapenem-sparing options for empiric or definite treatment based on risk estimation or microbiological data respectively. Patients switched to carbapenem-sparing regimen comprised Group A and those maintained on a carbapenem-regimen Group B. Patients’ 28 day all-cause mortality, length of stay and duration of antibiotics were measured along with demographics and severity indices. During the study period, quarterly (3-month intervals) antibiotic consumption as well as consumption of carbapenems (imipenem and meropenem), piperacillin/tazobactam, tigecycline, colistin, 3rd generation cephalosporins (ceftriaxone and ceftazidime), aminoglycosides and ciprofloxacin were recorded for the entire hospital and for each department separately as Defined Daily Doses (DDDs)/100 patient-days. Additionally, rates of resistance of key nosocomial Gram-negative pathogens (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa) were recorded at 6 months intervals and compared between the pre- and post-intervention periods. Resistance rates were defined as the percentage of isolates recovered from any specimen that were resistant to selected class-representative antimicrobials •Results: Group A enrolled 168 patients and Group B 136 (304 in total), with similar severity (median APACHE II, 19) and rates of septic shock (68% average). Treating physicians’ adherence to the strategy was 71.8%. The majority of Group A received piperacillin-tazobactam based regimens followed by colistin-based regimens. All-cause 28-day mortality of the cohort was 30% with no significant difference between the two groups (26.2% versus 35.3% in group A and B respectively). Age>65years and APACHE II score >12 were associated with significantly increased mortality. Safety was demonstrated also in bacteraemic infections caused by ESBL Enterobacteriaceae or CR-pathogens, among which no difference in mortality was recorded between the two study sub-groups. Group A had significantly longer antibiotic treatment but shorter hospital stay compared to Group B (mean duration, 13.3 vs 10.8 days, respectively, P<0.001; length of stay, median 18 vs 26.5 days respectively, P<0.001). Carbapenem use in the hospital wards was significantly reduced throughout the study period from 32.0 [30.1 – 56.9] in the pre-intervention period to 26.6 [14.3 – 35.8] DDDs/100patient-days (p=0.009). On the other hand, a significant increase was documented in the consumption of other antibiotics from 485.4 [352.1 – 596.5] to 660.0 [641.4 – 822.9] DDDs/100patient-days respectively, (p=0.009). These data did not change when ICU consumption was included. Antimicrobial susceptibility rates of the key pathogens did not change over time. Notably no increase in resistance rates of the antibiotics that counterbalanced carbapenem reduction (piperacillin/tazobactam and colistin) was recorded. •Conclusion: A Carbapenem-Sparing Program implemented in a Greek hospital with predominance of CR pathogens, was a safe approach for patients with Gram-negative multidrug-resistant infections, indicating that minimizing of carbapenem prescriptions is feasible. Bedside dedicated consultation of the AST ensured acceptance of the strategy. Carbapenem use was significantly decreased compared to the pre-intervention period, however no decrease in resistance rates was noted among the key pathogens.

Σκοπός της Μελέτης: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εφαρμογή ενός προγράμματος εποπτείας των αντιμικροβιακών με κύρια συνιστώσα τον περιορισμό χρήσης των καρβαπενεμών, σε ένα νοσοκομείο με ενδημικότητα παθογόνων με αντοχή στις καρβαπενέμες. Οι στόχοι ήταν πρωταρχικά να ερευνηθεί η εφαρμοσιμότητα και αποδοχή ενός τέτοιου προγράμματος, αλλά και η ασφάλεια των ασθενών, μέσω στενής παρακολούθησης της έκβασης των λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram- αρνητικά (θεραπευτική επιτυχία-αποτυχία-θάνατος). Ακολούθως, ο απώτερος στόχος ήταν να διερευνηθεί κατά πόσον μια τεκμηριωμένη μείωση των καρβαπενεμών θα μπορούσε να συντελέσει στη μείωση της αντοχής στις καρβαπενέμες στα κύρια παθογόνα του νοσοκομείου που εμφανίζουν αντοχή σε αυτές. Υλικό και μέθοδος: Εκπονήθηκε μια επιδημιολογική μελέτη καταγραφής προ-και μετά παρέμβαση κατά την οποία συγκρίθηκε η 12-μηνη περίοδος προ της εφαρμογής του πρωτοκόλλου (Οκτώβριος 2012 -Σεπτέμβριος 2013) με την 27μηνη περίοδο παρέμβασης (Οκτώβριος 2013- Δεκέμβριος 2015). Κατά την περίοδο παρέμβασης, μια Ομάδα Διαχείρισης Αντιμικροβιακών παρείχε αυτόκλητη συμβουλευτική πρόσωπο-με- πρόσωπο για κάθε συνταγογράφηση μεροπενέμης ή ιμιπενέμης. Η συμβουλευτική περιλάμβανε επίσκεψη παρά την κλίνη του ασθενούς, ανασκόπηση του φακέλου και συζήτηση με τους θεράποντες ιατρούς, κατά την οποία προτεινόταν εναλλακτικό των καρβαπενεμών σχήμα, τόσο στην εμπειρική όσο και στη στοχευμένη θεραπεία. Οι προτεινόμενες επιλογές βασίζονταν στην εκτίμηση κινδύνου, με βάση το επιδημιολογικό ιστορικό του ασθενούς είτε σε τρέχοντα ή προηγούμενα μικροβιολογικά δεδομένα από κλινικά δείγματα ή αποικισμούς. Οι ασθενείς που άλλαζαν σε εναλλακτικό της καρβαπενέμης σχήμα αποτέλεσαν την ομάδα Α, ενώ όσοι διατηρήθηκαν σε καρβαπενέμη με απόφαση του θεράποντος αποτέλεσαν την ομάδα Β. Καταγράφηκαν για όλους τους ασθενείς η θνητότητα στις 28 ημέρες, η διάρκεια νοσηλείας, η διάρκεια χορήγησης αντιμικροβιακών, τα δημογραφικά, κλινικές και παρακλινικές παράμετροι και δείκτες βαρύτητας. Έγινε καταγραφή ανά τρίμηνο της κατανάλωσης αντιβιοτικών σε όλο το νοσοκομείο και στις συμμετέχουσες κλινικές στο πρόγραμμα. Καταγράφηκαν ως πρότυπες ημερήσιες μονάδες ανά 100 ασθενο-ημέρες [Defined Daily Doses (DDDs)/100 patient-days] οι καρβαπενέμες μεροπενέμη και ιμιπενέμη, η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη, η τιγεκυκλίνη, η κολιστίνη, οι 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνες κεφτριαξόνη και κεφταζιντίμη, οι αμινογλυκοσίδες και η σιπροφλοξασίνη. Επιπλέον, τα ποσοστά αντιμικροβιακής αντοχής τριών κύριων Gram- αρνητικών νοσοκομειακών παθογόνων (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii και Pseudomonas aeruginosa) καταγράφηκαν με μεσοδιαστήματα έξι μηνών κατά την προ- και μετά- την παρέμβαση περίοδο. Η αντοχή εκφράστηκε ως ποσοστό των στελεχών από οποιοδήποτε δείγμα με αντοχή σε συγκεκριμένους εκπροσώπους αντιμικροβιακών κλάσεων. Αποτελέσματα: Η ομάδα Α συγκέντρωσε 168 ασθενείς και η ομάδα Β 136 (σύνολο 304 ασθενείς), με παρόμοια βαρύτητα (διάμεση τιμή δείκτη APACHE II, 19) και μέσο ποσοστό σηπτικής καταπληξίας 68%. Η συμμόρφωση των θεραπόντων ιατρών με τη συμβουλευτική της επιτροπής ήταν 71, 8%. Η πλειονότητα των ασθενών της ομάδας Α έλαβαν σχήματα με κορμό την πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη ως αντικατάσταση των καρβαπενεμών, ακολουθούμενα από σχήματα με βάση την κολιστίνη. Η αδρή θνητότητα στις 28 ημέρες για όλη την κοορτή ήταν 30%, χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων της (26,2% έναντι 35,3% για την ομάδα Α και Β αντίστοιχα). Η ηλικία άνω των 65 ετών και APACHE II score άνω του 12 ήταν παράγοντες που συνοδεύονταν από σημαντικά υψηλότερη θνητότητα. Η ασφάλεια της παρέμβασης καταδείχθηκε και στην ομάδα των βακτηριαιμικών λοιμώξεων από ESBL-παραγωγά Enterobacteriaceae ή ανθεκτικά στις καρβαπενέμες παθογόνα, όπου καταγράφηκε παρόμοια θνητότητα μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης. Η ομάδα Α είχε μακρότερη χορήγηση αντιμικροβιακών αλλά βραχύτερη διάρκεια νοσηλείας σε σύγκριση με την ομάδα Β, (μέση διάρκεια χορήγησης 13,3 έναντι 10,8 ημερών αντίστοιχα, P<0,001 και μέση διάρκεια νοσηλείας 18 έναντι 26,5 ημερών αντίστοιχα, P<0,001). Η κατανάλωση καρβαπενεμών στο νοσοκομείο σημείωσε στατιστικά σημαντική μείωση από 32,0 [διάστημα εμπιστοσύνης 30,1 – 56,9] DDDs/100patient-days κατά την προ-παρέμβασης περίοδο σε 26,6 [διάστημα εμπιστοσύνης 4,3 – 35,8] DDDs/100patient-days στην μετά την παρέμβαση περίοδο (Ρ=0,009). Από την άλλη πλευρά, καταγράφηκε σημαντική αύξηση των υπόλοιπων αντιβιοτικών, από 485,4 [ΔΕ 352,1 – 596,5] σε 660, 0 [ΔΕ 641,4 – 822,9] DDDs/100patient-days κατά τις αντίστοιχες περιόδους (p=0,009). Τα δεδομένα αυτά δεν άλλαξαν μετά τον συνυπολογισμό και των καταναλώσεων στις ΜΕΘ του Νοσοκομείου. Τα ποσοστά αντοχής στα αντιβιοτικά (και στις καρβαπενέμες) των επιτηρούμενων παθογόνων δεν μεταβλήθηκαν κατά το διάστημα της μελέτης. Αξιοσημείωτο όμως ήταν το γεγονός ότι δεν αυξήθηκαν και τα ποσοστά αντοχής έναντι των αντιβιοτικών που αναπλήρωσαν τη μείωση των καρβαπενεμών, ήτοι της πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης και της κολιστίνης. Συμπεράσματα: Το πρόγραμμα περιορισμού των καρβαπενεμών που εφαρμόσθηκε στο Νοσοκομείο Θριάσιο ήταν ασφαλές για τους ασθενείς που έπασχαν από λοίμωξη από Gram-αρνητικά παθογόνα με πολυαντοχή, καταδεικνύοντας ότι η μείωση της κατανάλωσης καρβαπενεμών είναι δυνατή και ασφαλής. Το πρόγραμμα έτυχε ευρείας αποδοχής από τους συνταγογραφούντες ιατρούς, κυρίως λόγω της αφοσιωμένης και παρά την κλίνη του ασθενούς παρεχόμενης συμβουλευτικής από την αρμόδια ομάδα. Η χρήση καρβαπενεμών σημείωσε σημαντική μείωση αλλά όχι η αντοχή των τριών κύριων παθογόνων (K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa) στις καρβαπενέμες. Κύρια Σημεία•Ένα πρόγραμμα περιορισμού της κατανάλωσης των καρβαπενεμών που εφαρμόστηκε σε Ελληνικό Τριτοβάθμιο Νοσοκομείο με ενδημικότητα Gram(-) με αντοχή στις καρβαπενέμες αποδείχθηκε ασφαλές για τους ασθενείς που έπασχαν από λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram(-) παθογόνα. Η παρατήρηση αυτή υποδηλώνει ότι η μείωση της κατανάλωσης καρβαπενεμών είναι ασφαλής και εφικτή •Η Ομάδα Διαχείρισης των Αντιμικροβιακών παρείχε αυτόκλητη συμβουλευτική παρά την κλίνη του ασθενούς, επιτυγχάνοντας 71,8% συμμόρφωση των θεραπόντων Ιατρών με τις συμβουλές της, ποσοστό από τα υψηλότερα που έχουν καταγραφεί σε αντίστοιχες μελέτες στη βιβλιογραφία •Η πλειονότητα των εναλλακτικών στις καρβαπενέμες σχημάτων βασίστηκε στην πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη ή στην κολιστίνη •Η ομάδα που έλαβε εναλλακτικό των καρβαπενεμών αντιμικροβιακό σχήμα και αυτή που παρέμεινε σε καρβαπενέμη δεν σημείωσαν διαφορά στη θνητότητα, ούτε όταν επρόκειτο για βακτηριαιμία από ESBL ή Carbapenem-resistant παθογόνο •Η επιβίωση ήταν πολύ χαμηλότερη σε άτομα με ηλικία >65 ετών και APACHE II >12 •Η παρέμβαση μείωσε σημαντικά την κατανάλωση των καρβαπενεμών αλλά όχι και την αντοχή σε αυτές των κύριων παθογόνων, υποδηλώνοντας ότι πιθανώς χρειάζονται και άλλες ή πολλαπλές παρεμβάσεις