Τα επίπεδα της πρωτεΐνης S-100B ως προγνωστικός δείκτης της έκβασης των κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων σε παιδιά

Abstract

The incidence of head injuries in the western world is estimated to be 300 incidents/100.000/ year, while it is higher among the ages of 10-29 years old (567/100.000 /year) and lower in children under the age of 5 years old (117/100.000/year). The primary goal of head injury management is to detect primary trauma early in order to avoid secondary trauma by preventing, with appropriate treatment, the development of intracranial hypertension, hypoxia, hypercapnia and finally hypovolemia. In everyday practice there are difficulties leading doctors to request several clinical and laboratory examinations, which may not be ultimately necessary. Early diagnosis of a head injury is achieved by detailed history taking, measurement of vital signs, a thorough clinical examination and a neurological assessment. In a multiply injured patient the continuous evaluation and support of the patient is self-evident and is conducted simultaneously with the diagnostic approach. Similarly, in a patient with an impaired level of consciousness or with hemodynamic instability, the support of the vital functions may be required before the completion of the diagnostic survey; the appropriate laboratory and imaging workup follows. A thorough review of the relevant literature ascertains the search of prognostic biomarkers, such as UCH-L1, GFAP, H-FABP, APP, isoenzyme CK-BB and the coenzyme NSE for more than 60 years. The diagnostic reliability, the low cost, the wide distribution and the simple application are considered significant selection criteria of a prognostic biomarker. The aim of the current study is the investigation of the prognostic reliability of the protein S100B in the blood serum, in head injuries of the childhood. The study group consisted of 64 pediatric patients with head injuries, who were hospitalized in the A΄ Pediatric Surgery Clinic (Aristotle’s University of Thessaloniki) and were classified according to their clinical and imaging severity to 4 groups: A - case control (10/10), B (9/64), C (40/64) and finally D group (15/64). The serum levels of S100B were measured with the immunoassay chemiluminescence ‘ECLIA’ in 3,12,24 and 48 hours after the head injury. The rate 0,191mg/L was set as a cut-off point of the S100B, which corresponds to the highest rate of S100B in the patients of group A. Data collection and statistical processing was followed by calculation of sensitivity, specificity and positive and negative predictive values of the protein S100B. For the statistical processing of the results the method of symmetrical normalization was used. The analysis of the correspondences took place for the pair of the GSS-S100B variables, in 3, 12, 24 and 48 hours, while for the analysis of the correspondences (simple and multiple) an appropriate categorization of the variables was used. Initially, that condition was estimated with the control of independence x2 (chi-square test) not only for the variables GCS and S100B (after 3, 12, 24 and 48hours), but also for the symptoms. A statistically significant difference was noted between the four groups in the measurement of S100B within 3 hours. (F (3,67) =3,140, p=0,031<0,05), in 12 hours (F (3,67) =3,080, p=0,033<0,05), in 24 hours (F (3,67) =3,207, p=0,029<0,05) and in 48 hours (F (3,67) =3,354, p=0,024<0,05). The results of the current study indicate that protein S100B has an extremely high specificity, positive and negative predictive values in all hours, while it has high sensitivity in 3 and in 12 hours. On the contrary the sensitivity is notably decreased in 24 and in 48 hours. Specifically, we observe that protein S100B has 100% specificity and in 48 hours and 96,15% specificity in 3 and in12 hours. Calcagnile et.al used the specific biomarker as a clinical tool in the management of young patients who presented to the ER of Halmstad Hospital of Sweden with mild or moderate head injury. Young patients with moderate head injuries and early value of the protein S100B<0,10 mg/l are neither submitted to computed tomography (CT scan) of the skull, nor precautionally hospitalized for observation. It is quite apparent that there is a tendency to incorporate S100B in clinical practice for patients with moderate head injuries, due to its high prognostic value This strategy finds us in absolute accordance both with the part of the diagnostic reliability of S100B and also with its exploitation in clinical practice.In conclusion: • the early search of protein S100B during the initial evaluation of a child with head injury may consist a significant diagnostic test for the possibility of coexistence of intracranial complication: based on the results of the current study we can report: sensitivity 100%, specificity 96,15%, positive predictive value 85,71% and negative predictive value 100%. • it is important to highlight its significance in cases with minimal findings on clinical history and neurological examinations and imaging. In other words, the value of protein S100B would be of vital importance in decision making for the management of a child with head injury: from observation at home in case of normal rates, to hospitalization and imaging in case of increased rates. • A normal rate of protein S100B during the early evaluation of a child with head injury, without significant indications of coexistent endocranial complication could possibly act as a catalyst for the restriction of imaging and precautionary hospitalizations. • Finally, we believe that the measurement of protein S100B should constitute a test that will routinely be performed to children that are carried to the emergency departments due to head injuries.

Η συχνότητα των κακώσεων κεφαλής (ΚΚ) στο δυτικό κόσμο εκτιμάται στις 300 περιπτώσεις/100.000/έτος ενώ είναι μεγαλύτερη στις ηλικίες 10-29 ετών (567/100.000/έτος) και μικρότερη στα παιδιά κάτω των 5 ετών (117/100.000/ έτος). Κατά τη διαχείριση μιας κάκωσης κεφαλής (ΚΚ) βασικός στόχος είναι η πρώιμη ανάδειξη ενός πρωτογενούς τραύματος, ώστε, με την κατάλληλη θεραπεία, να αποφευχθεί το δευτερογενές τραύμα, προλαμβάνοντας την ανάπτυξη της ενδοκράνιας υπέρτασης, της υποξίας, της υπερκαπνίας και τέλος της υποογκαιμίας. Στη φιλοσοφία αυτή υπάρχουν δυσκολίες στη καθημερινή κλινική πράξη που οδηγούν τους ιατρούς σε ενέργειες αμυντικής ιατρικής, δηλαδή στην πραγματοποίηση πολλών κλινικοεργαστηριακών εξετάσεων που μπορεί να μην είναι τελικά απαραίτητες. Στα πλαίσια της πρώιμης διάγνωσης μιας κάκωσης κεφαλής είναι σημαντική η λήψη λεπτομερούς ιστορικού, η αξιολόγηση των ζωτικών σημείων, η κλινική εξέταση κατά συστήματα και η νευρολογική εκτίμηση. Εάν πρόκειται για πολυτραυματία είναι αυτονόητη η συνεχής αξιολόγηση και υποστήριξη του ασθενούς, η οποία διενεργείται παράλληλα με τη διαγνωστική προσπέλαση. Ομοίως, σε ασθενή με επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης ή με αιμοδυναμική αστάθεια, μπορεί να απαιτηθεί η υποστήριξη των ζωτικών λειτουργιών πριν την ολοκλήρωση της διαγνωστικής μελέτης. Ακολουθεί η διενέργεια στοχευμένου παρακλινικού ελέγχου (εργαστηριακού και απεικονιστικού). Αναδιφώντας την σχετική βιβλιογραφία διαπιστώνεται εδώ και 60 έτη η αναζήτηση προγνωστικών βιοδεικτών, όπως η UCH-L1, η GFAP, η H-FABP, η APP, το ισοένζυμο CK-BB και το συνένζυμο NSE. Ουσιώδη κριτήρια επιλογής ενός προγνωστικού βιοδείκτη είναι η διαγνωστική αξιοπιστία, το χαμηλό κόστος, η ευρεία διάθεση και η εύκολη εφαρμογή. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της προγνωστικής αξιοπιστίας της πρωτεΐνης S100B στον ορό του αίματος, σε ΚΚ της παιδικής ηλικίας. Στη μελέτη συμμετείχαν 64 παιδιατρικοί ασθενείς με ΚΚ οι οποίοι εισήχθησαν στην Α’ Κλινική Χειρουργικής Παίδων ΑΠΘ, οι οποίοι ταξινομήθηκαν με βάση την κλινική και απεικονιστική αξιολόγηση της βαρύτητας σε 4 ομάδες, την Α - μάρτυρες (10/10) την Β (9/64), την Γ (40/64) και τέλος την ομάδα Δ (15/64). Τα επίπεδα της S100B του ορού μετρήθηκαν με την ανοσολογική μέθοδο ηλεκτροχημειοφωταύγειας "ECLIA" σε 3, 12, 24 και 48 ώρες από την KK. Ως cut-off σημείο διαχωρισμού της S100B ορίσθηκε η τιμή 0.191 μg/L που αντιστοιχεί στην μεγαλύτερη τιμή της S100B στους ασθενείς της Ομάδας Α. Μετά την συλλογή και στατιστική επεξεργασία των δεδομένων ακολούθησε ο προσδιορισμός της ευαισθησίας, της ειδικότητας, της θετικής και της αρνητικής προγνωστικής αξίας της πρωτεΐνης S100B. Για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της συμμετρικής κανονικοποίησης (symmetric normalization). Η ανάλυση αντιστοιχιών πραγματοποιήθηκε για το ζεύγος μεταβλητών GSS - S100B στις 3, 12, 24 και 48 ώρες, ενώ για την ανάλυση αντιστοιχιών (απλών και πολλαπλών) χρησιμοποιήθηκε κατάλληλη κατηγοριοποίηση των μεταβλητών. Αρχικά εκτιμήθηκε αυτή η προϋπόθεση με τον έλεγχο ανεξαρτησίας χ2 (chi-square test) τόσο για τις μεταβλητές GCS και S100B (3,12,24 και 48 ώρες μετά) όσο και για τα συμπτώματα. Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των 4 ομάδων στην μέτρηση της S100B στις 3 ώρες (F(3,67)=3.140, p=0.031<0.05), στις 12 ώρες (F(3,67)=3.080, p=0.033<0.05), στις 24 ώρες (F(3,67)=3.207, p=0.029<0.05) και στις 48 ώρες (F(3,67)=3.354, p=0.024<0.05). Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι η πρωτεΐνη S100B έχει εξαιρετικά υψηλή ειδικότητα, θετική και αρνητική διαγνωστική αξία σε όλες τις ώρες ενώ έχει πολύ υψηλή ευαισθησία στις 3 και στις 12 ώρες. Αντίθετα, η ευαισθησία μειώνεται αισθητά στις 24 και στις 48 ώρες. Αναλυτικότερα, παρατηρούμε ότι η πρωτεΐνη S100B έχει 100% ειδικότητα στις 24 και στις 48 ώρες και 96.15% ειδικότητα στις 3 και στις 12 ώρες. Οι Calcagnile και συν. αξιοποίησαν τον συγκεκριμένο βιοδείκτη ως κριτήριο διαμόρφωσης της στρατηγικής αντιμετώπισης ενός μικρού ασθενή που προσκομίζεται στα ΕΕΙ με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας κάκωση κεφαλής στο Halmstad της Σουηδίας. Οι μικροί ασθενείς με μέτριας βαρύτητας κάκωση κεφαλής και πρώιμη τιμή της πρωτεΐνης S100B <0,10μg/l δεν υποβάλλονται σε CT κρανίου ούτε εισάγονται προληπτικά για παρακολούθηση. Διαφαίνεται λοιπόν η τάση της οικειοποίησης της υψηλής προγνωστικής αξίας της S100B σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας κάκωση κεφαλής στην κλινική πράξη. Η συγκεκριμένη στρατηγική μας βρίσκει απολύτως σύμφωνους τόσο ως προς το σκέλος της διαγνωστικής αξιοπιστίας της S100B όσο και ως προς την αναγκαιότητα της αξιοποίησης της στην κλινική πράξη. Συμπερασματικά, • η πρώιμη αναζήτηση της πρωτεΐνης S100B κατά την αρχική αξιολόγηση ενός παιδιού με κάκωση κεφαλής μπορεί να αποτελέσει ένα ουσιώδες διαγνωστικό τεστ σχετικά με την πιθανότητα συνύπαρξης ή όχι ενδοκρανιακής επιπλοκής: βάσει των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης διαπιστώθηκε ευαισθησία 100%, ειδικότητα 96,15%, θετική διαγνωστική αξία 85,71% και αρνητική προγνωστική αξία 100%. • είναι σημαντικό να τονιστεί η συμβολή της στις περιπτώσεις με ελάχιστα ευρήματα βάσει της εκτίμησης του ιστορικού της κλινικής εξέτασης, της νευρολογικής εξέτασης και της απεικόνισης. Με άλλα λόγια η τιμή της πρωτεΐνης S100B θα είχε ζωτική σημασία στον καθορισμό της διαχείρισης ενός παιδιού με ΚΚ: την παρακολούθηση στο σπίτι επί φυσιολογικών τιμών μέχρι την εισαγωγή του και την ολοκλήρωση του απεικονιστικού ελέγχου επί αυξημένων τιμών. • η φυσιολογική τιμή της πρωτεΐνης S100B κατά την πρώιμη αξιολόγηση ενός παιδιού με ΚΚ χωρίς όμως ουσιώδεις ενδείξεις συνυπάρχουσας ενδοκρανιακής επιπλοκής θα μπορούσε να αποτελέσει καταλύτη περιορισμού των απεικονίσεων και των προληπτικών εισαγωγών. • Τέλος, πιστεύουμε ότι η μέτρηση της πρωτεΐνης S100B πρέπει να αποτελέσει δοκιμασία ανίχνευσης που θα διενεργείται συστηματικά στα παιδιά που προσέρχονται στα επείγοντα ιατρεία λόγω ΚΚ.