Διερεύνηση μηχανισμών χρωμοσωμικής αστάθειας και τελομερικής ομοιόστασης κατά την επαγωγή καρκινικών βλαστικών κυττάρων in vitro και in vivo

Abstract

Ως χρωμοσωμική αστάθεια στη νεοπλασία (CIN-Chromosomal Instability in Neoplasia) ορίζεται ο αυξημένος ρυθμός συνεχών απωλειών ή διπλασιασμών ολόκληρων χρωμοσωμάτων ή μεγάλων τμημάτων τους κατά την κακοήθη κυτταρική ανάπτυξη. Η χρωμοσωμική αστάθεια είναι πολύ συχνή στη νεοπλασία (παρατηρείται περίπου στο 90% των συμπαγών όγκων και σε πολλές αιματολογικές κακοήθειες). Η CIN είναι συνεχής διαδικασία, διότι κατά την εξέλιξη της νόσου, ενισχύεται διαρκώς από την έκθεση των πολλαπλασιαζόμενων νεοπλασματικών κυττάρων σε τελομερική δυσλειτουργία, στρες αντιγραφής, ανεπάρκεια των σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου κύκλου και διαταραχές της μιτωτικής ατράκτου. Η τελομερική δυσλειτουργία και πως αυτή επηρεάζει τη χρωμοσωμική αστάθεια, είναι το κύριο θέμα έρευνας της παρούσας διατριβής. Τα τελομερή είναι εξειδικευμένες δομές που παίζουν σημαντικό ρόλο στη σταθερότητα του χρωμοσώματος. Η διασφάλιση της λειτουργικής και δομικής ακεραιότητάς τους έχει ζωτική σημασία για τη φυσιολογική και παθολογική κυτταρική λειτουργία. Η ικανότητα συνεχούς κυτταρικού πολλαπλασιασμού στον καρκίνο είναι άμεσα εξαρτώμενη από την ενεργοποίηση των μηχανισμών αναπλήρωσης των τελομερών. Στις νεοπλασίες των θηλαστικών, το μήκος των τελομερών ανανεώνεται κυρίως από το ένζυμο τελομεράση (TERT) ή σπανιότερα μέσω της εναλλακτικής επιμήκυνσης των τελομερών (alternative lengthening of telomeres-ALT). Στην ανθρώπινη νεοπλασία, ο συνεχής κυτταρικός πολλαπλασιασμός απουσία τελομεράσης (ALT) χαρακτηρίζεται από υψηλούς ρυθμούς δομικής αστάθειας των χρωμοσωμάτων. Αυτό οφείλεται στο ότι τα χρωμοσώματα των ALT καρκινικών κυττάρων δε διαθέτουν επαρκή τελομερική προστασία και είναι συχνά επιδεκτικά σε τυχαίες τελομερικές συντήξεις. Οι συντήξεις των τελομερών οδηγούν σε φαινόμενα γενικευμένης γενωμικής αστάθειας και οδηγούν σε ανασυνδυασμούς μεταξύ χρωμοσωμάτων οι οποίες ενεργοποιούν ή καταστέλλουν αντίστοιχα, ογκογόνα ή ογκοκατασταλτικά γονίδια. Τα νεοπλασματικά κύτταρα που χρησιμοποιούν τον ALT μηχανισμό επιμήκυνσης των τελομερών παρουσιάζουν 5 φορές αυξημένη συχνότητα χρωμοσωμικής αστάθειας σε σχέση με αυτά που χρησιμοποιούν την τελομεράση.Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση μηχανισμών δημιουργίας ανευπλοειδίας και πολυπλοειδίας κατά την εξέλιξη ALT καρκινικών κυττάρων σε συνθήκες γενοτοξικού στρες και στρες της αντιγραφής, σε μια προσπάθεια συμβολής στην κατανόηση της χρωμοσωμικής αστάθειας προς την ανάπτυξη νέων, αποτελεσματικότερων προγνωστικών διαγνωστικών ή ογκοθεραπευτικών μεθόδων.