Επίδραση μεταβολικών παραγόντων στην ενεργοποίηση και απενεργοποίηση των μακροφάγων

Abstract

Obesity constitutes an important risk factor for the development of metabolic syndrome and a variety of other obesity-related pathologic conditions. Obesity induces a chronic low grade metabolic inflammation.Macrophages are important mediators of inflammatory responses and metabolic factors directly act on their function. They can be polarized either towards a pro-inflammatory, M1 phenotype or an anti-inflammatory, M2 phenotype depending on their environmental stimuli. In the present study we investigated the effect of insulin resistance on macrophage activitιον. For this purpose we employed macrophages that acquired insulin resistance, being macrophages exposed to high insulin concentrations either in vitro or in vivo in a mouse model of high-fat diet induced insulin resistance, as well as macrophages that lack Akt2 isoform or Insulin-like growth factor 1 receptor (Igf1R). These macrophages showed impaired insulin signaling, while the Akt1/mTORC1 pathway was activated at the basal levels. Insulin resistant macrophages obtained an M2-like phenotype, termed M-InsR, and displayed a metabolic shift towards glycolysisSubsequently, in order to investigate the contribution of insulin resistant macrophages in acute inflammatory responses, an in vivo model of polymicrobial sepsis in wild type, diet-induced obese, Akt2-/- and LysMCreIgf1Rfl/fl mice. We found that both inflammation and lung injury were significantly milder in mice harboring insulin resistant macrophages. Finally, M-InsR macrophages have an important role in sustained inflammatory responses, since they can shape microbial composition of the gut irrespective of the diet.This study describes a kind of innate immune memory in peripheral macrophages characterized by an M2-like phenotype, which is under the control of Akt1/mTORC1 signals and glycolytic metabolism. This phenotype may explain the changes in macrophage responses and development of related pathologic conditions that occur in obesity.

Η παχυσαρκία αποτελεί ένα σημαντικό προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη του μεταβολικού συνδρόμου και μιας πληθώρας άλλων σχετιζόμενων με την παχυσαρκία παθολογικών καταστάσεων. Η παχυσαρκία προκαλεί μια χρόνια χαμηλού βαθμού μεταβολική φλεγμονή.Τα μακροφάγα αποτελούν σημαντικούς διαμεσολαβητές των φλεγμονωδών αποκρίσεων και μεταβολικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία τους. Ανάλογα με τα περιβαλλοντικά ερεθίσματα μπορούν να μεταβάλλουν την ενεργοποίησή τους είτε προς μια προφλεγμονώδη, Μ1-τύπου ή προς μία αντιφλεγμονώδη, Μ2-τύπου κατάσταση ενεργοποίησης.Στην παρούσα μελέτη μελετήθηκε η επίδραση της αντίστασης στην ινσουλίνη στην ενεργοποίηση των μακροφάγων. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήσαμε μακροφάγα με αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως μακροφάγα τα οποία εκτέθηκαν σε υψηλές συγκεντρώσεις ινσουλίνης είτε στην καλλιέργεια είτε απομονώθηκαν από ποντίκια που ανέπτυξαν αντίσταση στην ινσουλίνη λόγω δίαιτας, όπως επίσης και μακροφάγα με έλλειψη στην κινάση Akt2 ή έλλειψη του υποδοχέα IGF1. Στα μακροφάγα αυτά βρέθηκε σημαντικά μειωμένη επαγωγή της σηματοδότησης της ινσουλίνης, ενώ σε βασικά επίπεδα εμφάνισαν αυξημένη ενεργοποίηση του Akt1/mTORC1 μονοπατιού. Τα μακροφάγα με αντίσταση στην ινσουλίνη (M-InsR), απέκτησαν μία Μ2-τύπου ενεργοποίηση και αυξημένη γλυκόλυση. Στη συνέχεια, για τη μελέτη της συμβολής των M-InsR στις οξείες φλεγμονώδεις αποκρίσεις, χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο πολυμικροβιακής σήψης σε ποντίκια αγρίου τύπου, παχύσαρκα λόγω πρόσληψης δίαιτας υψηλής σε λιπάρα, με έλλειψη στην Akt2 κινάση και με έλλειψη του IGF1 μόνο από τα μακροφάγα. Τόσο η φλεγμονή, όσο και η ιστική βλάβη ήταν σημαντικά ηπιότερη στα ποντίκια που έφεραν μακροφάγα με αντίσταση στην ινσουλίνη. Τέλος, τα M-InsR μακροφάγα μπορούν έχουν σημαντικό ρόλο και στις εμμένουσες φλεγμονώδεις αποκρίσεις, διαμορφώνοντας τη σύσταση του μικροβιώματος. Η παρούσα μελέτη περιγράφει την ανάπτυξη ενός είδους μνήμης στα περιφερικά μακροφάγα κατά την παχυσαρκία, η οποία χαρακτηρίζεται από ένα Μ2-τύπου φαινότυπο ενεργοποίησης, ο οποίος βρίσκεται υπό τον έλεγχο της σηματοδότησης του μονοπατιού Akt1/mTORC1 και της γλυκόλυσης. Ο φαινότυπος αυτός ίσως εξηγεί τις διαφορετικές αποκρίσεις των μακροφάγων καθώς και την ανάπτυξη παθολογικών καταστάσεων που εμφανίζονται κατά την παχυσαρκία.