Μελέτη έκφρασης και προγνωστικής αξίας της Poly (ADP-ribose) Polymerase 1 mRNA στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Abstract

Poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) has a central role in the repair of DNA breaks and is a promising treatment target in malignancy. We measured PARP1 mRNA levels by a SYBR-green-based PCR in the bone marrow of 74 patients with myelodysplastic syndrome (MDS) and correlated them to their demographic, hematologic and prognostic characteristics. The median PARP1 mRNA levels were correlated to the type of MDS (2008/2016 WHO classication, P = 0.005) and to the IPSS score (P = 0.002). A correlation was also found with the IPSS-R score (P = 0.011) and the cytogenetic risk (P = 0.008). In all cases, higher PARP1 levels were correlated with a higher risk category. Moreover, we found a signicant survival disadvantage for patients with high PARP1 levels (median survival of 37.4 months versus ‘not reached’ for low PARP1 levels, P = 0.0001, and a 5-year survival rate of 29.8 versus 88.9%, respectively). PARP1 mRNA levels were found to be the stronger predictor of survival in multivariate analysis. These correlations have never been reported in the past and may render PARP1 a prognostic factor to be incorporated in the current prognostic systems for MDS, also laying the basis for clinical trials evaluating PARP1 inhibitors in higher-risk MDS.

Η πολυμεράση της πολυ (ADP-ριβόζης) 1 (PARP-1) αποτελεί βασικό μέλος οικογένειας πυρηνικών ενζύμων που συμμετέχουν στην επιδιόρθωση του DNA και ήδη είναι θεραπευτικός στόχος σε συμπαγείς όγκους. Στην παρούσα μελέτη ποσοτικοποιήθηκαν τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της PARP1 με ποσοτική PCR (qpcr) και τη μέθοδο SYBR στον μυελό των οστών 74 ασθενών με διάγνωση μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS). Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της PARP1 αποτυπώθηκαν με τη μορφή του λόγου των μεταγράφων parp1/actin και συσχετίστηκαν με τα δημογραφικά, αιματολογικά και προγνωστικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως διάμεσος ± απόκλιση λάθους (median± SEM). Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της PARP1 συσχετίστηκαν στη συνέχεια με τον τύπο MDS (ταξινόμηση WHO 2008/2016, p = 0.005) και με το IPSS score (p = 0.002). Επίσης, διαπιστώθηκε συσχέτιση με το IPSS-R (p = 0,011) και την προγνωστική σημασία των κυτταρογενετικών ευρημάτων (p = 0,008). Σε όλες τις περιπτώσεις, υψηλότερα επίπεδα PARP1 συσχετίστηκαν με υψηλότερη κατηγορία κινδύνου. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ένα στατιστικά σημαντικό μειονέκτημα επιβίωσης για τους ασθενείς με υψηλά επίπεδα PARP1 ( η διάμεση επιβίωση ασθενών ήταν 37,4 μήνες, ενώ η διάμεση επιβίωση ασθενών με χαμηλά επίπεδα PARP1 δεν επιτεύχθηκε, p = 0,0001). Η επιβίωση στα 5 χρόνια ήταν 29,8% έναντι 88,9% αντίστοιχα. Τα επίπεδα mRNA της PARP1 βρέθηκαν να είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας της επιβίωσης σε ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών. Αυτές οι συσχετίσεις δεν έχουν αναφερθεί ποτέ στο παρελθόν και μπορεί να καταστήσουν την PARP1 έναν προγνωστικό παράγοντα που μπορεί να ενσωματωθεί στα τρέχοντα προγνωστικά συστήματα για το MDS, θέτοντας επίσης τη βάση για τις κλινικές δοκιμές που αξιολογούν τους αναστολείς PARP1 σε MDS υψηλού κινδύνου.