Ο ρόλος της θρομβοφιλίας σε γυναίκες με ανεξήγητη υπογονιμότητα

Abstract

The objective of this study was to determine the relationship among thrombophilia, inherited and acquired and unexplained female infertility. This was a prospective study, in which 278 women, with several fertility problems and interval age 36,2 years, were prospectively included. These women were divided in three studying groups, based in the following inclusion criteria: A). 96 women with unexplained infertility. Some of the infertile couples may have undergone unsuccessful IVF attempt without any conception. B).73 women with recurrent pregnancy losses. C). 109 women with IVF cycles, who had experienced a successful conception followed by an unexplained abortion. Moreover we studied 61 fertile women who have conceived naturally (control group). These women were tested in antithrombin, protein C and protein S deficiencies, Factor-V Leiden, FII G202210A mutation (PTM), MTHFR C677T and A1298C polymorphisms (inherited thrombophilic factors), homocysteine levels in women's blood (mixted thrombophilic factor), PTTLa, immunoglobulin (Ig) M and IgG anticardiolipin antibodies (ACAs), immunoglobulin (Ig) M, IgA and IgG antiB2-glycoprotein antibodies (antiB2GpI), phospholipid profile (anti-phosphatidilserine, anti-phosphatidilinositole, anti-phosphtidilaithanolamine, anti-phosphatidilcholine and anti-phosphatidilglycerole antibodies levels, which are the less frequent antiphospholipid antibodies) (acquired thrombophilic factors) and anti-thyroid peroxidase (anti-TPO) and anti-thyroglobulin (anti-TG) antibodies. Afterwards, we examined the possible relationship among the inherited and acquired thrombophilic factors and female infertility, investigating the presence of statistically important difference (p<0,05) among the percentage of the factors in study and control groups. We also examined the relative risk of infertility in women with thrombophilia studying the Odds ratio (O.R.) with 95% CI (confidence interval) for these factors. Ιn our study there was not observed a relationship between antithrombin, protein C or protein S, FV-Leiden, PTM mutation, MTHFR A1298C polymoprphism, homocysteine levels, PTTLa, ACA IgG antibodies, anti-beta2GPIgG or IgM antibodies and female infertility. On the contrary, we have found a relationship between MTHFR C677T polymorphism, homozygous and heterozygous, ACA IgM antibodies, anti-beta2GPIgA and female infertility. Moreover, there was identified a association between phospholipid profile and unexplained infertility or abortions in IVF treatment but not with recurrent pregnancy losses. Finally, this study demonstrates a strong association between the presence of thyroid autoantibodies (ATA-TG and ATA-TPO) and female infertility.

Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη του ρόλου των διαφόρων παραγόντων θρομβοφιλίας στη γυναικεία υπογονιμότητα. Υλικό για τη μελέτη αποτέλεσαν 278 γυναίκες, με διάφορα προβλήματα γονιμότητας. Οι γυναίκες αυτές διαιρέθηκαν σε τρείς ομάδες μελέτης ανάλογα με το μαιευτικό τους ιστορικό. Α) 96 γυναίκες με ανεξήγητη υπογονιμότητα, οι οποίες έχουν ελεγχθεί για όλους τους γνωστούς παράγοντες υπογονιμότητας χωρίς όμως να βρεθεί κάποια αιτία. Β) 73 γυναίκες, που έχουν συλλάβει φυσιολογικά και είχαν καθ´έξιν εκτρώσεις. Γ) 109 γυναίκες, οι οποίες υποβλήθηκαν σε τρείς ή περισσότερους κύκλους εξωσωματικής γονιμοποίησης (IVF) που οδήγησε μεν σε επιτυχή σύλληψη, αλλά ακολούθησαν αυτόματες αποβολές. Πρέπει να σημειωθεί ότι ήταν όλες πλήρως ελεγμένες για τους γνωστούς παράγοντες υπογονιμότητας και πρόκλησης αυτόματων αποβολών από το Γυναικολόγο τους, έλεγχος ο οποίος απέβη αρνητικός. Επίσης, μελετήθηκε ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από 61 γυναίκες με τουλάχιστον μία φυσιολογική κύηση και χωρίς ιστορικό καθ΄έξιν εκτρώσεων ή άλλων διαταραχών γονιμότητας. Οι παραπάνω γυναίκες υποβλήθηκαν σε έλεγχο των: Αντιθρομβίνη (ΑΤ), Πρωτεΐνη C (PC), Πρωτεΐνη S (PS), σημειακή μετάλλαξη G1691A του γονιδίου του παράγοντα V (FV-Leiden), μετάλλαξη G20210A του γονιδίου της προθρομβίνης (ΡΤΜ) και μεταλλάξεις στο γονίδιο της MTHFR (αναγωγάση του μεθυλενοτετραϋδροφολικού οξέος) C677T και A1298C (κληρονομικοί παράγοντες θρομβιφιλίας), ομοκυστεΐνη (μεικτός παράγοντας) και αντιπηκτικό του λύκου (LA), αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (ACA IgG, ACA IgM), αντισώματα έναντι της β2 γλυκοπρωτεΐνης (αντι-β2GP IgG, αντι-β2GP IgM, αντι-β2GP IgA), φωσφολιπιδικό profile (επίκτητοι παράγοντες θρομβοφιλίας) και αντιθυρεοειδικά αντισώματα ATA-TG, ATA-TPO. Μετά έγινε συγκριτική μελέτη μεταξύ των τριών ομάδων μελέτης και της ομάδας ελέγχου, με στόχο την ανάδειξη της σχέσης μεταξύ των ανωτέρω παραγόντων θρομβοφιλίας και της υπογονιμότητας. Χρησιμοποιήθηκαν πίνακες διπλής εισόδου και ο χ2 έλεγχος ανεξαρτησίας με το στατιστικό λογισμικό SPSSever 17. Η στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση στα παθολογικά ποσοστά των διαφόρων παραγόντων προσδιορίστηκε με το p<0,05, ενώ υπολογίστηκε και ο λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων O.R. με διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 95%. Συμπερασματικά, μπορούμε να πούμε ότι δεν διαπιστώθηκε σχέση των φυσικών αναστολέων της πήξης, αντιθρομβίνη, πρωτεΐνη C και πρωτεΐνη S, με τη γυναικεία υπογονιμότητα. Για τη μετάλλαξη FV-Leiden δεν βρέθηκε σχέση με καμία από τις ομάδες διαταραχών γονιμότητας που μελετήσαμε˙ βρέθηκε μία τάση, όχι όμως στατιστικά σημαντική, με την ανεξήγητη υπογονιμότητα. Για τη μετάλλαξη PTM, δεν βρέθηκε σχέση με τη γυναικεία υπογονιμότητα, παρά μια τάση, όχι στατιστικά σημαντική με τις καθ΄έξιν εκτρώσεις. Δεν βρέθηκε σχέση της ομοκυστεΐνης με τη γυναικεία υπογονιμότητα. Για τη μετάλλαξη MTHFR C677T σε ομόζυγη και ετερόζυγη μορφή προέκυψε σχέση στατιστικά σημαντική και με τις τρεις ομάδες υπογονιμότητας που μελετήσαμε, όχι όμως για τη μετάλλαξη MTHFR A1298C. Από τους επίκτητους παράγοντες θρομβοφιλίας, δεν προέκυψε σχέση του αντιπηκτικού του λύκου (PTTLa) με τη γυναικεία υπογονιμότητα. Για τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (ACA) προέκυψε σχέση για τα IgM, όχι όμως για τα IgG αντισώματα και για τα αντισώματα έναντι της β2 γλυκοπρωτεΐνης, προέκυψε σχέση μόνο για τα IgA με την ανεξήγητη υπογονιμότητα και τις καθ’έξιν εκτρώσεις. Επίσης, προέκυψε σχέση του φωσφολιπιδικού profile των γυναικών με την ανεξήγητη υπογονιμότητα και τις αποβολές μετά εξωσωματική γονιμοποίηση, όχι όμως με τις καθ’έξιν εκτρώσεις. Τέλος, βρέθηκε σχέση των αντιθυρεοειδκών αντισωμάτων (ΑΤΑ), με τη γυναικεία υπογονιμότητα.