Επίδραση αυξητικών παραγόντων προσδεμένων σε βιολογικό ικρίωμα στη μετεμφραγματική αρρυθμιογένεση: πειραματική μελέτη

Abstract

Growth hormone (GH) is under evaluation for the prevention of left ventricular remodeling post-myocardial infarction. Moreover, GH displays antiarrhythmic properties in the acute setting, but the translational value of this finding is uncertain. Using implanted telemetry transmitters, we examined the effects of prolonged, intra-myocardial GH administration in conscious rats after ischemia/reperfusion. During a 24h-observation period, the incidence of ventricular tachyarrhythmias and sympathetic activation were attenuated in treated rats, whereas infarct-size was unchanged. Using the same in vivo rat-model, we further examined the medium-term effects of prolonged GH administration on substrate-formation for ventricular tachyarrhythmias, based on its previously demonstrated favorable actions on left ventricular function post-myocardial infarction. we assessed the medium-term electrophysiologic remodeling after intra-myocardial growth hormone administration. Two weeks after myocardial infarction and treatment administration, monophasic action potentials were recorded from the infarct-border, followed by measurements of conduction and repolarization indices from local electrograms in a multi-electrode array. Ventricular tachyarrhythmias, induced by programmed electrical stimulation, were assessed using an arrhythmia-score. The arrhythmia-score was lower in GH-treated rats than in hydrogel-treated or control rats. In the left ventricle, the shape of action potential was retained, its duration was shorter and repolarization-dispersion was attenuated after growth hormone, whereas voltage rise was higher and activation-delay was shorter. Moreover, GH prevented the decrease in voltage rise and action potential prolongation in the right ventricle. GH, released in the peri-infarct area via an alginate-scaffold in rats, decreased ventricular tachyarrhythmias induced by programmed electrical stimulation two weeks post-infarction. This action appears secondary to preserved conduction and attenuated repolarization-dispersion at the infarct-border. Abnormal electrical function, observed also in the right ventricle, was normalized by GH. The antiarrhythmic effects of GH during myocardial ischemia and the potential underlying mechanisms merit further study. Moreover, the long-term effects of GH remain to be examined in future research.

Πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν την ευνοϊκή δράση της GH σε δομικές παραμέτρους της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, αλλά η επίδραση της στην ηλεκτροφυσιολογική αναδιαμόρφωση δεν είναι γνωστή. Επιπλέον, η GH μπορεί να έχει αντιαρρυθμική δράση στην οξεία φάση του εμφράγματος, αλλά η αξία αυτού του ευρήματος μετά από ισχαιμία/επαναιμάτωση είναι ασαφής. Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκε η βραχυπρόθεσμη (πρώτες 24 ώρες) και μεσοπρόθεσμη (2 εβδομάδες μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου) επίδραση της παρατεταμένης ενδομυοκαρδιακής χορήγησης GH, μέσω ενός αλγινικού ικριώματος, στην μετεμφραγματική αρρυθμιογένεση. Η μελέτη έγινε στο πειραματικό πρότυπο εμφράγματος του μυοκαρδίου του επίμυος, προκαλούμενο με απολίνωση της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας.Χρησιμοποιώντας εμφυτεύσιμους πομπούς τηλεμετρίας, εξετάσθηκε η δράση της GH σε επίμυες μετά από ισχαιμία-επαναιμάτωση. Κατά τη διάρκεια της 24ωρης παρακολούθησης, τα επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας και η διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μειώθηκαν στους επίμυες που έλαβαν θεραπεία με GH, ενώ το μέγεθος εμφράγματος δεν μεταβλήθηκε. Ο έλεγχος της μεσοπρόθεσμης (μετεμφραγματικά) επίδρασης της GH στην ηλεκτροφυσιολογική αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας έγινε με προγραμματισμένη ηλεκτρική διέγερση, με την καταγραφή του μονοφασικού δυναμικού ενέργειας (ΜΑΡ), και με τη χρήση συστοιχίας πολλαπλών ηλεκτροδίων. Το αρρυθμιολογικό score κατά την προγραμματισμένη ηλεκτρική διέγερση ήταν μικρότερο στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με GH συγκριτικά με την ομάδα, στην οποία έγινε εμφύτευση μόνον του αλγινικού ικριώματος ή με την ομάδα ελέγχου. Από την καταγραφή του μονοφασικού δυναμικού ενέργειας στην περι-εμφραγματική ζώνη, υπολογίστηκε η διάρκειά του στο 90%, 60% και 30% της επαναπόλωσης, καθώς και η κλίση του δυναμικού στη φάση 0. Η διάρκεια του ΜΑΡ και το σχήμα του διατηρήθηκαν στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με GH, και η κλίση του δυναμικού στη φάση 0 ήταν μικρότερη σε αυτή την ομάδα συγκριτικά με την ομάδα, στην οποία έγινε εμφύτευση αλγινικού ικριώματος ή την ομάδα ελέγχου. Τέλος, με τη χρήση της συστοιχίας πολλαπλών ηλεκτροδίων, διαπιστώθηκε βραχύτερο διάστημα ενδοκοιλιακής αγωγής, μειωμένη διασπορά της επαναπόλωσης και μειωμένη διάρκεια του διαστήματος εκπόλωσης-επαναπόλωσης μετά από GH. Η GH βελτίωσε επίσης και τις ηλεκτροφυσιολογικές παραμέτρους της δεξιάς κοιλίας. Συμπεραίνεται ότι η ενδομυοκαρδιακή χορήγηση GH βελτίωσε το ηλεκτροφυσιολογικό υπόστρωμα στην αριστερή κοιλία και μείωσε της επαγόμενες κοιλιακές αρρυθμίες κατά την προγραμματισμένη ηλεκτρική διέγερση στους επίμυες μετεμφραγματικά. Η αντιαρρυθμική δράση της GH κατά την ισχαιμία του μυοκαρδίου, αλλά και μετεμφραγματικά και οι πιθανοί υποκείμενοι μηχανισμοί χρήζουν περαιτέρω μελέτης.