Μέθοδοι μηχανικής εκμάθησης από δεδομένα μεγάλης κλίμακας με εφαρμογή στην ανάλυση δικτύων της μοριακής βιολογίας και των νευροεπιστημών

Abstract

In this PhD Dissertation, the aim was creation and analysis of biological networks using Machine Learning methods. Towards this direction, new methodologies were developed for modelling, reconstruction and analysis of networks, providing valid biological results. Different techniques, such as clustering, classification, regression and feature selection were successfully combined with graph theoretical analysis to study different kinds of biological networks. Specifically, the examined networks varied from microscopic scale at the level of the cell to macroscopic scale at the level of the brain, derived from Molecular Biology and Neuroscience data, respectively.Systems Biology studies the cellular mechanisms as a system, using as a key tool the graph theory on heterogeneous experimental data of Molecular Biology. In Molecular Biology networks, genes, RNA molecules and proteins are considered as nodes for modelling the complex interaction of these entities and for analyzing their behavior in complex diseases and conditions, such as cancer types and aging. In detail, large scale data measuring gene expression (microarrays) were used either for building networks de novo or in combination with existing networks, such as gene regulatory networks, protein interaction networks and cellular pathways. Specifically, network modelling methods were developed using regression random forests aiming to predict new interactions or to detect perturbations in the network. Additionally, as a result of network analysis, sets of differentiated nodes were detected, which can be utilized for understanding the disease effects and additionally can be potential drug targets.In Neuroscience field, electroencephalography experiments were carried out with high sensor density in order to study high order cognitive functions, such as mental workload and mental fatigue. From these data, networks were reconstructed representing the interactions among brain areas in frequency domain, which were analyzed with graph theoretical metrics. Additionally, using these weighted graphs as features for selection and classification, a small subnetwork of important interactions was isolated, which achieved high accuracy in discriminating between different conditions. This subnetwork can contribute to comprehension of cognitive mechanisms and enables efficient monitoring of brain activity.

Σε αυτή τη Διδακτορική Διατριβή ο σκοπός ήταν η δημιουργία και η ανάλυση βιολογικών δικτύων με χρήση μεθόδων Μηχανικής Εκμάθησης. Προς αυτή την κατεύθυνση αναπτύχθηκαν νέες μεθοδολογίες για την μοντελοποίηση, την ανακατασκευή και την ανάλυση των δικτύων, παρέχοντας έγκυρα βιολογικά αποτελέσματα. Διάφορες τεχνικές, όπως συσταδοποίηση, ταξινόμηση, παλινδρόμηση και επιλογή χαρακτηριστικών συνδυάστηκαν επιτυχώς με την ανάλυση της θεωρίας γράφων για την μελέτη διαφορετικών ειδών βιολογικών δικτύων. Συγκεκριμένα, εξετάστηκαν δίκτυα από μικροσκοπική κλίμακα σε επίπεδο κυττάρου ως μακροσκοπική κλίμακα σε επίπεδο εγκεφαλικών δικτύων, προερχόμενα από δεδομένα της Μοριακής Βιολογίας και των Νευροεπιστημών, αντίστοιχα. Η Συστημική Βιολογία μελετά τους μηχανισμούς του κυττάρου ως σύστημα, με κύριο εργαλείο την θεωρία γράφων και τη χρήση ετερογενών πειραματικών δεδομένων της Μοριακής Βιολογίας. Στα δίκτυα της Μοριακής Βιολογίας θεωρούνται τα γονίδια, τα μόρια RNA και οι πρωτεΐνες ως κόμβοι για την μοντελοποίηση των πολύπλοκων αλληλεπιδράσεών τους και την ανάλυση της συμπεριφοράς τους σε πολύπλοκες ασθένειες και καταστάσεις, όπως η γήρανση και διάφοροι τύποι καρκίνου. Πιο αναλυτικά, δεδομένα μεγάλης κλίμακας μετρήσεων της γονιδιακής έκφρασης (μικροσυστοιχίες) χρησιμοποιήθηκαν είτε για τη δημιουργία δικτύων εκ νέου είτε σε συνδυασμό με υπάρχοντα δίκτυα, όπως γονιδιακά ρυθμιστικά δίκτυα, δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων και κυτταρικά μονοπάτια. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκαν μέθοδοι μοντελοποίησης των δικτύων με παλινδρομικά τυχαία δάση με σκοπό την πρόβλεψη νέων σχέσεων ή τον εντοπισμό διαταραχών στο δίκτυο. Επίσης, ως αποτέλεσμα της δικτυακής ανάλυσης ανιχνεύθηκαν σύνολα διαφοροποιημένων κόμβων μεταξύ διαφορετικών πειραματικών καταστάσεων, οι οποίοι μπορούν να αξιοποιηθούν για την ερμηνεία των επιδράσεων των ασθενειών και επιπλέον μπορούν να αποτελέσουν πιθανούς στόχους φαρμάκων. Στο πεδίο των Νευροεπιστημών, διεξήχθησαν πειράματα ηλεκτροεγκεφαλογραφίας υψηλής πυκνότητας αισθητήρων με στόχο τη μελέτη ανώτερης τάξης γνωστικών λειτουργιών, όπως το νοητικό φορτίο και η νοητική κόπωση. Από αυτά τα δεδομένα παράχθηκαν δίκτυα που αναπαριστούν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των εγκεφαλικών περιοχών στο πεδίο συχνοτήτων, τα οποία αναλύθηκαν με μετρικές της θεωρίας γράφων. Στη συνέχεια, με χρήση αυτών των ζυγισμένων γράφων ως χαρακτηριστικών προς επιλογή και ταξινόμηση, εντοπίστηκε ένα μικρό υποδίκτυο σημαντικών αλληλεπιδράσεων με το οποίο επιτεύχθηκε υψηλή ακρίβεια στο διαχωρισμό μεταξύ των διαφορετικών καταστάσεων. Αυτό το υποδίκτυο μπορεί να συμβάλει στην κατανόηση των γνωστικών μηχανισμών και επιτρέπει την αποτελεσματική επιτήρηση της εγκεφαλικής δραστηριότητας.