Neuropsychological functions and association with single photon emission computed tomography (SPECT) in Greek multiple sclerosis patients: efficacy of a computerized cognitive rehabilitation intervention

Abstract

SummaryWhile the prevalence and pattern of cognitive dysfunction in multiple sclerosis (MS) is well documented, cognitive deterioration remains one of the most disabling characteristics of MS, and among the most difficult symptoms to manage. The impact of cognitive dysfunction in this population is significant with negative consequences on activities of daily living, loss of employment and ultimately quality of life. Past and current pharmacological treatments have shown inconsistent findings in alleviating cognitive impairment in MS patients requiring further clarification This inconsistency regarding the effects of pharmacological interventions on cognition, coupled with the reduced ability to effectively handle everyday tasks, loss of employment and social interaction capacity, prioritizes the need for utilizing potentially more effective non-pharmacological, neurobehavioral interventions to adequately address cognitive dysfunction and everyday functioning abilities. Although the utilization of compensatory strategy training and use of external aids may be used in cognitively impaired MS patients with extensive brain atrophy, when neural plasticity mechanisms might be hampered and cortical reorganization of the brain is limited, restorative or functional cognitive training interventions utilizing either computer assisted or manualized interventions have demonstrated positive pre to post treatment effects, including good adherence, acceptability and safety rates. In this multicenter, randomized controlled trial we implemented a computer assisted (RehaCom software), functional training cognitive rehabilitation intervention of 10-weeks duration (twice weekly for 60 minutes), on (n =32) (Intervention group; IG), cognitively impaired relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) patients, with low disability status (EDSS = 3.14), and compared them to a demographically and clinically matched group of cognitively impaired RRMS patients (n =26) (Control group; CG), who received only standard clinical care. Our data showed, that this relatively short period of domain specific functional cognitive training (attention, processing speed, executive functions and episodic memory), was helpful in ameliorating the trained functions, and that effectiveness persisted at 6-months follow up for the attention domain. For the other trained domains, performance did not deteriorate to pretreatment levels after 6-months, implying a possible protective long-term effect of the intervention in terms of cognitive deterioration rate. Our findings are further supported by recent explorative functional neuroimaging studies, which have reported that cognitive rehabilitation interventions, including those that incorporated the RehaCom software, may induce an increase in the brain activation of treated patients and more efficient neural network activity.Another positive attribute of the rehabilitation intervention, was that the majority of treated MS patients responded positively at post treatment assessment to four verbal questions, related to the benefit gained from the intervention and their everyday functioning capacity. Moreover, a cohort of cognitively impaired RRMS patients (n=31), that underwent regional cerebral blood flow (rCBF) brain SPECT evaluation at baseline, demonstrated greater hypoperfusion rates in several predefined Brodmann areas and lobes of the brain, relative to demographically matched healthy controls according to an established normative database (NeuroGam). Furthermore, a different pattern of cortical hypoperfusion severity, between patients with more severe (n=19); (failed ≥ 2 cognitive tests on the administered neuropsychological battery at baseline with performance ≤ 1.5 SD below normative data mean) and less severe (n=12); (failed 1 cognitive test on the administered neuropsychological battery with performance ≤ 1.5 SD below normative data mean) cognitive deterioration was established. Another significant contribution of the study was the important associations that were established between results of perfusion decrements and neuropsychological performance. We found moderate associations between a measure of verbal fluency-language expression and reduced blood flow in the left posterior lateral prefrontal cortex, verbal episodic memory and hypoperfusion in the left temporal lobe, and strong relationships between two measures of executive functions, and severity of hypoperfusion in the left frontal lobes respectively. Overall, the study demonstrates the potential utility of brain perfusion SPECT in monitoring cognitively deteriorated RRMS patients, and due to its accessibility, relatively low cost, practical ease and provision of objective quantitative information, it may be utilized in order to complement neuropsychological assessment in surveillance of cognitive decline in RRMS patients.

Εκτεταμένη ΠερίληψηΕνώ ο επιπολασμός και το μοτίβο γνωστικής δυσλειτουργίας στην Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ), είναι καλά τεκμηριωμένα στην κλινική πράξη και επιστημονική βιβλιογραφία, η γνωστική εξασθένηση αποτελεί ένα από τα ανθεκτικότερα στον χειρισμό συμπτώματα της νόσου προκαλώντας σημαντική αναπηρία, με επιπτώσεις στην καθημερινή λειτουργικότητα, απώλεια της εργασίας και ποιότητα ζωής. Τα νοσοτροποποιητικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ΣΚΠ μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν θετικά τις γνωστικές λειτουργίες του ασθενή. Ειδικότερα, όλα τα εγκεκριμένα νοσοτροποποιητικά φάρμακα μειώνουν τη συσσωρευμένη μη-αναστρέψιμη νευρολογική βλάβη, όπως διαπιστώνεται από την μείωση του όγκου βλαβών στις Τ1 και Τ2 ακολουθίες της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου και μέσω μειωμένης εγκεφαλικής ατροφίας. Επιπροσθέτως, η μείωση της ενεργού φλεγμονής, πιθανών να συνεισφέρει ευεργετικά στις επιδόσεις των ασθενών στις νευροψυχολογικές δοκιμασίες. Παρόλα αυτά, αν και υπάρχουν ενδείξεις από παλαιότερες και νεότερες φαρμακευτικές μελέτες ότι οι νοσοτροποποιητικές θεραπείες επιβραδύνουν την εξέλιξη της γνωστικής δυσλειτουργίας στην ΣΚΠ, δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα αδιάσειστα ευρήματα για κλινικά σημαντική βελτίωση των γνωστικών ελλειμμάτων με γενίκευση στην καθημερινή λειτουργικότητα. Ωστόσο, πρόσφατες νευροψυχολογικές μελέτες έχουν αναδείξει την σημαντική συνεισφορά νευροσυμπεριφορικών προσεγγίσεων στην αντιμετώπιση των γνωστικών ελλειμμάτων με παρεμβάσεις γνωστικής αποκατάστασης. Οι προσεγγίσεις γνωστικής αποκατάστασης που φαίνεται να έχουν την σημαντικότερη επίδραση είναι αυτές που χρησιμοποιούν λειτουργικές τεχνικές ενδυνάμωσης και επανεκπαίδευσης των γνωστικών λειτουργιών, ενισχύοντας την ενδογενή ευπλαστότητα του εγκεφάλου και βοηθώντας στην αντιστάθμιση της απώλειας στην φυσιολογική συνδεσιμότητα και κατ’ επέκταση στις γνωστικές διαταραχές. Προϋπόθεση επιτυχίας των παρεμβάσεων ενδυνάμωσης είναι να προσφέρονται έγκαιρα πριν η εγκεφαλική ατροφία ξεπεράσει ένα όριο. Οι παρεμβάσεις αυτές επιτυγχάνονται με την χρήση έντυπου υλικού και ειδικού λογισμικού σε ηλεκτρονικό υπολογιστή (π.x., RehaCom). Περαιτέρω, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις από λειτουργικές απεικονιστικές μελέτες (f-MRI), ότι ασθενείς με ΣΚΠ που συμμετείχαν σε παρεμβάσεις γνωστικής αποκατάστασης, υφίστανται εύπλαστες μεταβολές του εγκεφάλου τους, επιστρατεύοντας εναλλακτικές περιοχές, ενώ οι μεταβολές αυτές παρουσίασαν αυξημένη συσχέτιση με βελτίωση στις γνωστικές λειτουργίες που είχαν επανεκπαιδευτεί. Η λειτουργική νευροαπεικόνιση (f-MRI) αποτελεί πλέον ισχυρό σύμμαχο στην προσπάθεια να κατανοήσουμε καλύτερα τις διορθωτικές «εύπλαστες» διεργασίες του εγκεφάλου και την θεραπευτική αποτελεσματικότητα της γνωστικής αποκατάστασης σε ασθενείς με ΣΚΠ. Στην παρούσα μελέτη, εφαρμόζοντας ένα πολυκεντρικό (δυο κέντρα) τυχαιοποιημένο ελεγχόμενο ερευνητικό σχεδιασμό, διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα μιας λειτουργικής παρέμβασης ενδυνάμωσης και επανεκπαίδευσης των γνωστικών λειτουργιών, διάρκειας 10 εβδομάδων (2 συνεδρίες την εβδομάδα διάρκειας 60 λεπτών), σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ που παρουσίαζαν γνωστική δυσλειτουργία. Συγκεκριμένα, με την χρήση του λογισμικού προγράμματος γνωστικής αποκατάστασης, γνωστό ως RehaCom, επανεκπαιδεύτηκαν (n=32) ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ και σχετικά χαμηλό επίπεδο αναπηρίας (EDSS = 3.14), λειτουργώντας ως πειραματική ομάδα (ΠΟ), με εστίαση στις λειτουργίες της επεισοδιακής μνήμης, προσοχής, νοητικής ταχύτητας επεξεργασίας και επιτελικής λειτουργίας, ενώ συνέχιζαν να λαμβάνουν κανονικά την φαρμακευτική τους αγωγή και υπόλοιπη κλινική περίθαλψη. Μια δεύτερη ομάδα (n=26) ασθενών με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ που παρουσίαζε γνωστική δυσλειτουργία, κλινικά και δημογραφικά εξισωμένη με την πρώτη, λειτουργώντας ως ομάδα ελέγχου (ΟΕ), συνέχισε την τυπική φαρμακευτική αγωγή και κλινική περίθαλψη για την ίδια περίοδο των 10 εβδομάδων, χωρίς ωστόσο, να δέχεται παρέμβαση γνωστικής αποκατάστασης. Οι δυο ομάδες συγκρίθηκαν πριν την έναρξη και αμέσως μετά την λήξη του προγράμματος γνωστικής αποκατάστασης με περιεκτική συστοιχία νευροψυχολογικών δοκιμασιών, ενώ η πειραματική ομάδα αξιολογήθηκε και 6 μήνες μετά την λήξη της παρέμβασης αποκατάστασης. Τα δεδομένα έδειξαν ότι η σχετικά σύντομη περίοδος των 10 εβδομάδων παρέμβασης, είχε θετική αποτελεσματικότητα στις γνωστικές λειτουργίες που επανεκπαιδεύτηκαν, ενώ παρουσίασε και χρόνια θετική επίδραση, αφού διατηρήθηκαν τα θετικά αποτελέσματα για τουλάχιστον 6 μήνες στο πεδίο της προσοχής, ενώ στα υπόλοιπα γνωστικά πεδία η επίδοση στις νευροψυχολογικές δοκιμασίες δεν έπεσε στα επίπεδα που καταγράφηκαν πριν την παρέμβαση, υποδεικνύοντας την πιθανή προστατευτική επίδραση της, στον ρυθμό γνωστικής εξασθένησης. Δεν διαπιστώθηκαν παρόμοια θετικά αποτελέσματα στην ομάδα ελέγχου. Τα ευρήματα μας, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, υποστηρίζονται από πρόσφατες μελέτες λειτουργικής νευροαπεικόνισης (f-MRI), που αναφέρουν ότι οι παρεμβάσεις γνωστικής αποκατάστασης σε ασθενείς με ΣΚΠ, συμπεριλαμβανομένης αυτές που έκαναν χρήση του λογισμικού RehaCom, οδηγούν στην αναδιοργάνωση του εγκεφαλικού φλοιού, αντισταθμίζοντας την απώλεια της φυσιολογικής συνδεσιμότητας, με αποτέλεσμα την καλύτερη αποδοτικότητα των νευρωνικών δικτύων και βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας. Η θετική έκβαση του προγράμματος γνωστικής αποκατάστασης, διαπιστώθηκε περαιτέρω από την υποβολή των ασθενών της πειραματικής ομάδας σε 4 λεκτικές ερωτήσεις μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, σχετικά με την αποδοτικότητα του προγράμματος σε προσωπικό επίπεδο. Οι πλειοψηφία των ασθενών της ομάδας αυτής ανέφερε θετική επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες που γενικεύτηκε στην καθημερινή τους λειτουργικότητα. Πολύ ενδιαφέροντα ευρήματα προέκυψαν και από την αξιολόγηση πριν την έναρξη του προγράμματος γνωστικής αποκατάστασης, με τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου (SPECT), δηλαδή την μέτρηση/απεικόνιση της περιοχικής αιματικής εγκεφαλικής ροής (rCBF), σε μια επιμέρους ομάδα (n= 31) ασθενών, από το σύνολο των ασθενών με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ, που συμμετείχαν στην μελέτη αποκατάστασης. Ειδικότερα, στους ασθενείς αυτούς, διαπιστώθηκε υψηλότερος βαθμός/ρυθμός περιοχικής υποαιμάτωσης σε διάφορες προκαθορισμένες εγκεφαλικές περιοχές, σύμφωνα με την χαρτογράφηση Brodmann, και λοβούς του εγκεφάλου, συγκριτικά με δημογραφικά εξισωμένη ομάδα ελέγχου που είναι ενσωματωμένη στην βάση δεδομένων αναφοράς φυσιολογικής αιμάτωσης του προγράμματος ανάλυσης της SPECT μελέτης γνωστό ως NeuroGam. Μια άλλη σημαντική συνεισφορά της μελέτης, ήταν οι συσχετίσεις που βρέθηκαν μεταξύ της τοπικής αιματικής ροής (υποαιμάτωσης) και την επίδοση σε ορισμένες νευροψυχολογικές δοκιμασίες. Πιο συγκεκριμένα, διαπιστώθηκαν μέτριες συσχετίσεις μεταξύ μιας δοκιμασίας λεκτικής ευφράδειας - γλωσσικής έκφρασης και μειωμένης τοπικής αιματικής ροής στον αριστερό οπίσθιο πλάγιο προμετωπιαίο λοβό και στην δοκιμασία λεκτικής επεισοδιακής μνήμης με την υποαιμάτωση στον αριστερό έσω κροταφικό λοβό. Επιπλέον, βρέθηκαν ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ δυο δοκιμασιών που εκτιμούν την επιτελική λειτουργία, αλλά με υψηλή φόρτιση στην γλώσσα και τον βαθμό υποαιμάτωσης στον αριστερό μετωπιαίο λοβό αντίστοιχα. Περαιτέρω, διαπιστώθηκε διαφορετικό μοτίβο τοπικής εγκεφαλικής αιματικής ροής και σοβαρότητα στον ρυθμό υποαιμάτωσης, ανάμεσα σε δυο υπό-ομάδες ασθενών με ΣΚΠ, που προέκυψαν με βάση τα διαφορετικά επίπεδα γνωστικής εξασθένησης που εμφάνιζαν. Η πρώτη ομάδα (n=19), είχε γνωστικά ελλείμματα σε δύο ή περισσότερα γνωστικά πεδία, με επιδόσεις ≤ 1.5 ΤΑ χαμηλότερες από τα κανονιστικά δεδομένα, και η δεύτερη ομάδα (n=12), είχε γνωστικό έλλειμμα σε ένα μόνο γνωστικό πεδίο, με επίδοση ≤ 1.5 ΤΑ χαμηλότερη από τα κανονιστικά δεδομένα. Συνολικά, η μελέτη SPECT ανέδειξε το δυναμικό χρησιμότητας της μεθόδου αυτής, στην αξιολόγηση γνωστικά εξασθενημένων ασθενών με ΣΚΠ και τα ευρήματα μας, συνυπολογίζοντας την ευκολία πρόσβασης, το σχετικά χαμηλό κόστος και την παροχή αντικειμενικών ποσοτικών δεδομένων που προσφέρει, συνηγορούν θετικά στην χρήση της ως συμπληρωματική μέθοδο επιτήρησης, ανίχνευσης και παρακολούθησης της γνωστικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΣΚΠ.