Μελέτη της αρτηριακής κυκλοφορίας του εγκεφάλου με χρήση διακρανιακού Doppler σε ασθενείς με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία. Αξιολόγηση αποτελεσμάτων ως δείκτη κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου

Abstract

Cerebrovascular accidents, either overt strokes or silent infarcts, consist a well-known complication in patients with hemoglobinopathies, especially with sickle cell disease. During the last years, transcranial Doppler(TCD) has become an essential methos in screening patients with sickle cell disease (SCD) at risk for stroke and has contributed in diminishing strokes in this group of patients.Patients with thalassemia intermedia (TI) are also at risk for brain ischemia, essentially for silent infarcts.The purpose of this study was to evaluate the role of TCD in the assessment of TI patients at risk for brain ischemia.We included in our study 44 patients followed in the Thalassemia Unit of the 1st Department of Pediatrics of the University of Athens, 35 with TI and 9 with SCD.All of these patients had benefitted of a TCD examination with the use of a non-imaging TCD machine. The Time-averaged mean of the maximum velocity- TAMMV, peak velocity, pulsatility and resistive index were measured in the anterior, middle, posterior cerebral arteries and basilar artery. TAMMV values were compared to normal values referred in literature. Nine patients underwent brain MRI/MRA.We have also measured serum levels of NSE and S100 proteins, that are considered as biomarkers of glial cell and neuronal loss in order to find a possible relation between these proteins and TCD, which is considered as an index of brain ischemia.Twenty-nine out of 35 patients presented TAMMV values higher than normal in ≥1 of examined vessels. None of them, however, had TAMMV or peak velocity values higher than the established risk criteria for SCD patients. One patient had findings consistent with silent infarct on MRI without, however, signs of vasculopathy on MRA. This patient presented higher values of TAMMV and peak velocities compared to other TI patients.When we compared splenectomised to non-splenectomised TI patients, we found no statistical significant difference in TAMMV and peak velocities, PI and RI, despite the statistical significant difference in platelet count levels. Consequently, despite the increased risk of hypercoagulability and of thromboembolic/ischemic events in splenectomised patients there was no influence in TCD parameters.Considering NSE and S100 levels, there was a high correlation between the serum levels of S100 and TAMVV/ peak velocity of the left MCA. There was also a high correlation between NSE values and RI/PI of the left MCA. This finding shows the presence of correlation between biomarkers of neuronal/glial loss and markers of cerebral blood flow.There was also a high correlation between levels of NSE and LDH, that is between a hemolysis index and a neuronal loss biomarker, showing a possible etiologic relation between neuronal loss, hemolysis and alterations in NO levels in TI patients.In conclusion, our results are in favour of the hypothesis that TCD is helpful in assessing the risk of brain ischemia in TI patients, it cannot however discriminate high from low risk patients as in SCD. Our results also imply that silent infarcts in patients with TI are due not to macroangiopathy of cerebral vessels but to microangiopathy or venous thromboembolic events. Finally, they strengthen the hypothesis that neuronal loss in TI patients is related to hemolysis and NO levels alterations in these patients.

Τα συμβάματα από το ΚΝΣ σε ασθενείς με αιμόσφαιρινοπάθειες, κυρίως στους πάσχοντες από δρεπανοκυτταρική νόσο, αποτελούν γνωστή επιπλοκή, είτε με τη μορφή των ισχαιμικών (ΙΑΕ) και αιμορραγικών εγκεφαλικών επεισοδίων, είτε με τη μορφή των σιωπηλών εμφράκτων (ΣΕ) . Οι επιπλοκές αυτές έχουν εκτενώς περιγραφεί σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Στην τελευταία περίπτωση, σημαντικό ρόλο στην πρόληψη των ΙΑΕ διαδραμάτισε η εφαρμογή προγραμμάτων screening με τη χρήση του διακρανιακού Doppler προκειμένου να εντοπιστούν οι ασθενείς υψηλού κινδύνου.Ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια έχουν περιγραφεί σε μικρότερη κλιμακα και σε ασθενείς με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία (ΕΜΑ) και αποτελούν μία από τις βασικές επιπλοκές της νόσου ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν υποστεί σπληνεκτομή όπου η υπερπηκτικότητα είναι περισσότερο συχνή. Αφορούν συνήθως σε σιωπηλά έμφρακτα (ΣΕ). Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της συμβολής του TCD στην εντόπιση ασθενών με ΕΜΑ και υψηλό κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού αγγειακού επεισοδίου. Στη μελέτη περιελήφθηκαν 44 ασθενείς που παρακολουθούνταν τακτικά στη μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας της Α Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών με διεγνωσμένη ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία και 9 ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Πραγματοποιήθηκε διακρανιακό Doppler με χρήση μη απεικονιστικού υπερηχογράφου (Rimed Ltd) και ηχοβολέα 2MHz. Καταγράφηκε η μέση ταχύτητα ροής (Time-averaged mean of the maximum velocity- TAMMV), μέγιστη συστολική ταχύτητα (peak velocity), ο δείκτης αντίστασης (resistive index, RI) και σφυγμικότητας (pulsatility index, PI) στη μέση, πρόσθια, οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία αμφότερων των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και στη βασική αρτηρία. Οι τιμές TAMMV των ασθενών που μελετήθηκαν συγκρίθηκαν με τις αναφερόμενες στη βιβλιογραφία φυσιολογικές τιμές. Εννέα ασθενείς με ΕΜΑ υπεβλήθησαν και σε μαγνητική τομογραφία/ αγγειογραφία εγκεφάλουΠαράλληλα έγινε μέτρηση στον ορό των ασθενών του επιπέδου των πρωτείνών S100 και NSE οι οποίες αποτελούν βιοδείκτες καταστροφής των γλοιακών κυττάρων και των νευρώνων του εγκεφάλου αντίστοιχα. Θεωρήσαμε ενδιαφέρουσα την αναζήτηση πιθανής συσχέτισης του επιπέδου αυτών στον ορό με τις παραμέτρους του TCD οι οποίες αντικατοπτρίζουν τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικής ισχαιμίας. Στο σύνολο των 35 ασθενών με ΕΜΑ οι 29 παρουσίασαν τιμές TAMMV υψηλότερες του φυσιολογικού ορίου σε ≥1 από τα εξεταζόμενα αγγεία. Κανένας εξ αυτών, όμως, δεν παρουσίασε τιμή μέσης ή μέγιστης ταχύτητας υψηλότερη από τις οριακές τιμές κινδύνου. Ένας εκ των ασθενών με ΕΜΑ παρουσίασε εικόνα ΣΕ στην ΜΤ, χωρίς συνοδό στένωση στα αγγεία του πολυγώνου του Willis. Ο ασθενής αυτός παρουσίαζε τις υχηλότερες τιμές μέσης/μέγιστης ταχύτητας συγκριτικά με τους υπόλοιπους.Σε ότι αφορά τη συγκριση σπληνεκτομηθέντων και μη ασθνών με ΕΜΑ, παρά τη στατιστικά σημαντική διαφορά στις τιμές των αιμοπεταλίων μεταξύ των δύο ομάδων που ήταν υψηλότερες στην ομάδα των σπληνεκτομηθέντων ασθενών, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στις τιμές της TAMMV, μέγιστης ταχύτητας, του δείκτη αντίστασης ή σφυγμικότητας. Συνεπώς, παρά τον θεωρητικά αυξημένο κίνδυνο υπερπηκτικότητας και θρομβοεμβολικού/ ισχαιμικού επεισοδίου στου σπληνεκτομηθέντες ασθενείς, δεν προκύπτει στατιστικά σημαντική διαφορά στις παραμέτρους του έγχρωμου Doppler.Σε ότι αφορά τις πρωτείνες NSE / S100, παρατηρήθηκε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των τιμών της S100 και των τιμών της μέσης και μέγιστης ταχύτητας της αριστερής μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Παρατηρήθηκε επίσης ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των τιμών της NSE και των δεικτών αντίστασης (RI) και σφυγμικότητας (PI) της αριστερής μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Προκύπτει δηλαδή συσχέτιση μεταξύ βιοχημικών δεικτών και δεικτών αιματικής ροής/ κυκλοφορίας του εγκεφάλου. Παρατηρήθηκε επίσης ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των τιμών NSE και LDH, συσχέτιση δηλαδή μεταξύ ενός δείκτη νευρωνικής καταστροφής (NSE) και ενός δείκτη αιμόλυσης (LDH) υποδηλώνοντας μία πιθανή αιτιολογική σχέση μεταξύ της νευρωνικής καταστροφής σε ασθενείς με EMA, την αιμόλυση και τις μεταβολές στα επίπεδα του ΝΟ που παρατηρούνται στους ασθενείς αυτούς.Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της μελέτης μας ενισχύουν την άποψη ότι το TCD έχει πιθανώς βοηθητικό ρόλο σαν δείκτης κινδύνου εμφάνισης ΙΑΕ σε ασθενείς με ΕΜΑ. Δεν αποδεικνύεται όμως η χρησιμότητα και αξιοπιστία του TCD για το διαχωρισμό των ασθενών με ΕΜΑ σε υψηλού/ χαμηλού κινδύνου για εμφάνιση ΙΑΕ όπως συμβαίνει στην περίπτωση των ασθενών με ΔΑ. Ενισχύουν επίσης την άποψη ότι τα σιωπηρά έμφρακτα (ΣΕ) σε ασθενείς με ΕΜΑ δεν οφείλονται σε προσβολή των μεγάλων αγγείων του εγκεφάλου αλλά σε μικροαγγειοπάθεια ή θρόμβωση εν τω βάθει φλεβικών κλάδων. Τέλος, ενισχύουν την υπόθεση ότι η νευρωνική καταστροφή στους ασθενείς αυτούς σχετίζεται με την αιμόλυση και τις μεταβολές στα επίπεδα του ΝΟ που παρατηρούνται στους ασθενείς αυτούς.