Συσχέτιση περιφερικής διαβητικής νευροπάθειας με την ισχαιμία του μυοκαρδίου τα επίπεδα ενεργότητας της τελομεράσης και η αποκοκκίωση των σιτευτικών κυττάρων στο διαβητικό έλκος

Abstract

Introduction: Diabetic peripheral neuropathy (DPN) is one of the most common complications of diabetes and it has been associated with cardiovascular disease, the leading cause of mortality in diabetes. Additionally DPN is the main reason for developing ulcers in the feet of patients with diabetes, resulting to amputation. Diabetes is the leading reason for amputation in the west world.Aim: As asymptomatic myocardial ischemia (MI) is frequent in diabetes, we hypothesized that DPN may be associated with MI in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and no history of cardiovascular events. We also hypothesized that mast cell degranulation could play a role in the healing of diabetic foot ulcer while the lower activity of telomerase could confirm the lower life expectancy in patients with diabetes and diabetic foot ulcer.Materials/Methods: One hundred and fifty patients with T2DM were recruited from from the Diabetes Mellitus Outpatient Clinic of Papageorgiou General Hospital. Eighty-two of them, 41 with DPN and 41 without DPN (n=41) underwent Technetium-99m Sestamibi Single-Photon Emission Computed Tomographic imaging for the estimation of myocardial ischemia, expressed as Summed Stress Score (SSS). Among the DPN group 15 had active foot ulcers. In 88 out of 150 patients the activity of telomerase was measured. The measurement took place at the Laboratory of Cell Proliferation and Ageing Institute of Biosciences and Applications, NCSR "Demokritos". Furthermore 112 subjects were recruited from the Joslin-Beth Israel Deaconess Foot Center and devided in three groups: the controls (n=23), the patients with T2DM (n=50) and the group with diabetic foot ulcer (n=39). The last group was followed for 12 weeks to examine the healing process. Blood was collected and skin biopsies were performed to all 112 subjects to test biochemical markers and the mast cell degranulation.Results: Abnormal SSS was observed in 9.8% of patients without DPN and in 46.3% of patients with DPN (p<0.001). In the multivariate analysis, NDS was the strongest predictor for SSS (β=0.32, p=0.003). Furthermore, the activity of telomerase was statistically significant lower in the group with ulcer (p=0.004). There also was statistically significant association between NDS and telomerase activity in the regression analysis using as dependent variable the NDS (p=0.013). Additionally there was statistically significant difference in the baseline measurements between healers and non healers for ICAM (p=0.015), VCAM (p=0.002), VEGF (p=0.004), IL8 (p=0.02) and TNFa (p=0.05). There also was a trend (p=0.053) between healers and non healers for the mast cell degranulation.Conclusions: MI was strongly associated with DPN. Tthese results suggest that DPN assessment could help identifying patients at risk of Cardiovascular Disease (CVD), while the reduced activity of telomerase is associated with the severity of DPN. Additionally it seems that very important is the role of ICAM, VCAM and mast sell degranulation of the skin in the healing process.

Εισαγωγή: Η περιφερική διαβητική νευροπάθεια (ΠΔΝ) είναι μια από τις συχνότερες επιπλοκές του διαβήτη και έχει συσχετισθεί με την καρδιαγγείακή νόσο, η οποία αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου των διαβητικών. Επιπλέον είναι η κύρια αιτία ανάπτυξης ελκών στα κάτω άκρα των διαβητικών οδηγώντας σε ακρωτηριασμούς. Ο διαβήτης είναι η συχνότερη αιτία ακρωτηριασμών στον δυτικό κοσμο.Σκοπός: Καθώς η ασυμπτωματική ισχαιμία του μυοκαρδίου είναι συχνή στο διαβήτη, υποθέσαμε πως η ΠΔΝ μπορεί να συσχετίζεται με την ισχαιμία του μυοκαρδίου σε ασθενείς με ΣΔτ2 χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου. Επίσης υποθέσαμε πως η αποκκοκίωση των σιτευτικών κυττάρων παίζει ρόλο στην επούλωση του διαβητικού έλκους, ενώ η ενεργότητα της τελομεράσης επίσης μπορεί να επιβεβαιώσει το χαμηλότερο προσδόκιμο στους ασθενείς με έλκος.Υλικό/Μέθοδοι: Εκατόν πενήντα διαβητικοί τύπου 2 στρατολογήθηκαν απο το διαβητολογικό κέντρο του Γ.Ν. Παπαγεωργίου. Από αυτούς 82 υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα καρδιας με Sestamibi στο Γ’ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής ΑΠΘ, στο Γ.Ν. Παπαγεωργίου για τον προσδιορισμό της ισχαμίας του μυοκαρδίου εκφρασμένη ως Summed Stress Score (SSS), ενώ σε 88 έγινε προσδιορισμός της ενεργότητας τηε τελομεράσης στο Laboratory of Cell Proliferation and Ageing Institute of Biosciences and Applications, NCSR "Demokritos". Επίσης εκατόν δώδεκα συμμετέχοντες στρατολογήθηκαν από το Joslin-Beth Israel Deaconess Foot Center και διαχωρίστηκαν σε τρεις ομάδες: την ομάδα ελέγχου (n=23), την ομάδα ασθενών με ΣΔτ2 (n=50) και τέλος την ομάδα ασθενών με διαβητικό έλκος (n=39). Η τελευταία ομάδα παρακολουθήθηκε για 12 εβδομάδες για να διαπιστωθεί η επούλωση. Σε ολους τους συμμετέχοντες έγινε λήψη ορού αίματος για τον προσδιορισμό βιοχημικών δεικτών και βιοψίες δέρματος για την προσδιορισμό της αποκοκκίωσης των σιτευτικών κυττάρων.Αποτελέσματα: Παθολογικό SSS παρατηρήθηκε στο 9.8% των ασθενών χωρις ΠΔΝ και στο 46.3%των ασθενών με ΠΔΝ (p<0.001). Επίσης στην multivariate analysis το Neuropath Disability Score (NDS) ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για το SSS (β=0.32, p=0.003). Στην ομάδα των ασθενών με έλκος η ενεργότητα της τελομεράσης ήταν ελαττωμένη (p=0.04) και στην multiply regresion ανάλυση, χρησιμοποιώντας ως εξαρτημένη μεταβλητή τον δείκτη NDS, προέκυψε πως υπήρχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ NDS και ενεργότητας τελομεράσης (p=0.013). Επίσης στατιστικά σημαντική διαφορά υπήρξε μεταξύ αυτών που επούλωσαν το έλκος και στους μη επουλωθέντες για τον ICAM (p=0.015), τον VCAM (p=0.002), τον VEGF (p=0.004), την IL8 (p=0.02) και τον TNFa (p=0.05) στις baseline μετρήσεις, ενώ οι μη επουλωθέντες απέτυχαν να αυξήσουν τον ICAM. Στα όρια του στατιστικά σημαντικού (p=0.053) ήταν και η αποκοκκίωση των σιτευτικών κυττάρων μεταξύ επουλωθέντων και μη.Συμπεράσματα: Η ισχαιμία του μυοκαρδίου βρεθηκε να σχετίζεται ισχυρά με την ΠΔΝ και αυτό υποδηλώνει πως η εκτίμηση της ΠΔΝ θα μπορούσε να οδηγήσει στην πρώιμη αναγνώριση ασθενών με αυξημενο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, ενώ η μείωση της ενεργότητα της τελομεράσης σχετίζεται με την βαρύτητα της ΠΔΝ. Επίσης σημαντικός είναι ο ρόλος της αποκκοκίωσης των σιτευτικών κυττάρων του δέρματος όπως και ο ρόλος των ICAM/VCAM στην διαδικασία της επούλωσης του έλκους.