Μελέτη συσχέτισης της έκφρασης του γονιδίου ERCC1 σε επίπεδο mRNA και πρωτεΐνης, και των ρυθμιστικών παραγόντων του, με την επιβίωση σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα

Abstract

Lung cancer is the leading cause of death from malignant disease in the western world. Despite its toxicity, platinum-based chemotherapy, has been widely accepted as the primary treatment of choice in NSCLC. The ERCC1 gene has been implicated in the development of therapeutic resistance to platinum-based chemotherapy through the nucleotide excision repair mechanism (NER). In this pathway, ERCC1 binds with the XPF protein to form an endonuclease complex. This complex is driven to the point of DNA damage through its connection with the XPA protein. Nonetheless, MZF1 protein has been shown to regulate the expression of ERCC1 as a transcriptional repressor. The purpose of this study was to investigate the association of ERCC1, XPF, XPA and MZF1 expression levels with clinical factors such as response to treatment and survival in patients with NSCLC. Overall, 94 patients with advanced stage NSCLC were retrospectively included in the study. All patients were assessed for the expression of ERCC1 protein by immunohistochemistry, whereas 31 patients were excluded from the study of gene expression due to insufficient biological material. Of the remaining patients, 63 were successfully amplified for the ERCC1 & XPA genes, 62 for the MZF1 gene, and only 32 for the XPF gene. The expression of all molecular markers was correlated with clinical and demographic characteristics of patients, response to chemotherapy and survival. The results showed that the objective response rate to treatment (RR) was not affected by the expression of the studied molecular markers. However, low ERCC1 protein expression correlated with better disease control rate (DCR, p=0.042) and longer survival (OS, p=0.045). Also, the combination of low ERCC1 and high MZF1 gene expression appeared to correlate with better survival (OS, p=0.037). In conclusion, the pharmacogenomic approach could under certain conditions provide a novel treatment strategy for NSCLC. The ERCC1 protein may have a role in refining prognosis and thus individualizing chemotherapy in advanced stage NSCLC.

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από κακοήθη νόσο στον δυτικό κόσμο. Η χημειοθεραπεία με βάση τα πλατινούχα φάρμακα, παρά τη σχετική τοξικότητα, έχει γίνει ευρέως αποδεκτή ως η κύρια θεραπευτική αντιμετώπιση στον ΜΜΚΠ. Το γονίδιο ERCC1 έχει ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη θεραπευτικής αντοχής στην πλατινούχα χημειοθεραπεία, μέσω του μηχανισμού επιδιόρθωσης νουκλεοτιδικών βλαβών (NER). Στον μηχανισμό αυτόν, η πρωτεΐνη ERCC1 σχηματίζει σύμπλοκο με την πρωτεΐνη XPF. Tο σύμπλοκο αυτό οδηγείται στο σημείο της βλάβης μέσω της σύνδεσής του με την πρωτεΐνη XPA. Παράλληλα, η πρωτεΐνη MZF1 φαίνεται να ρυθμίζει την έκφραση του ERCC1 ως μεταγραφικός καταστολέας. Σκοπός του προτεινόμενου ερευνητικού έργου ήταν η διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης της έκφρασης των μοριακών παραγόντων ERCC1, XPF, XPA και MZF1 με την ανταπόκριση στην πλατινούχα χημειοθεραπεία και την επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Συνολικά, 94 ασθενείς προχωρημένου σταδίου ΜΜΚΠ συμπεριλήφθηκαν αναδρομικά στη μελέτη. Στο σύνολο των ασθενών μελετήθηκε ανοσοϊστοχημικά η έκφραση της ERCC1 πρωτεΐνης, ενώ 31 ασθενείς εξαιρέθηκαν από τη μελέτη γονιδιακής έκφρασης λόγω ανεπαρκούς υλικού. Από τους εναπομείναντες, σε 63 ασθενείς ενισχύθηκαν επιτυχώς τα γονίδια ERCC1 & XPA, σε 62 ασθενείς το γονίδιο MZF1, και σε 32 ασθενείς το γονίδιο XPF. Η έκφραση όλων των μοριακών αυτών δεικτών συσχετίστηκε με τα κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία και την επιβίωση. Από τα αποτελέσματα της έρευνας βρήκαμε ότι τα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία (RR) των ασθενών δεν επηρεάστηκαν από την έκφραση των υπό μελέτη μοριακών δεικτών. Ωστόσο, η χαμηλή πρωτεϊνική έκφραση ERCC1 φάνηκε να σχετίζεται με καλύτερο ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR, p=0.042) και μεγαλύτερη επιβίωση (OS, p=0.045). Επίσης, ο συνδυασμός χαμηλής γονιδιακής έκφρασης ERCC1 με παράλληλα υψηλή γονιδιακή έκφραση MZF1 φάνηκε να σχετίζεται με ευμενέστερη επιβίωση (OS, p=0.037). Συμπερασματικά φαίνεται ότι η φαρμακογενωμική προσέγγιση θα μπορούσε υπό προϋποθέσεις να παρέχει μια νέα θεραπευτική στρατηγική στον ΜΜΚΠ. Η πρωτεΐνη ERCC1 θα μπορούσε να αποτελέσει σημαντικό προγνωστικό παράγοντα και να φανεί χρήσιμη στην εξατομίκευση της χημειοθεραπείας στον ΜΜΚΠ προχωρημένου σταδίου.