Φαρμακοκινητική μελέτη κολιστίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας

Abstract

We studied the pharmacokinetics of colistin in critically ill patients treated with colistimethate sodium (CMS) for gram negative infections. Colistin penetration into the cerebrospinal fluid (CSF) was studied in five critically ill adult patients receiving colistin methanesulfonate for infections by multiresistant gram-negative bacilli. CSF-to-serum ratios at all sampling times ranged between 0.051 and 0.057. The low level (5%) of penetration suggests inadequate bactericidal colistin concentrations in the CSF. Thereafter, colistin penetration into the cerebrospinal fluid was studied in twelve patients separated into groups with or without CNS infection treated with intravenous (control group and group 1) or combined intravenous (i.v.) and intraventricular administration of CMS (group 2) and the mean CSF-to-serum colistin concentration ratios were found to be increased in patients with ventriculitis (group 1) compared with those without ventriculitis (control group), 0.1 and 0.06, respectively and particularly increased in patients treated with iv plus intraventricular CMS (0.35-0.40). Colistin penetration into alveolar lining fluid (ALF) was studied in two mechanically ventilated multitrauma patients treated with CMS for sepsis. The ALF/ serum colistin concentration ratios of the patients were 1.70 and 7.42. The much higher drug penetration in patient 2 was considered to be probably due to the presence of an active bacterial infection (pneumonia). In another study on two patients with pneumonia the administration of combined i.v. and nebulized CMS resulted in increased mean peak and trough concentrations, 2.23±0.35 μg/ml and 1.08±0.18 μg/ml, respectively, compared to i.v. administration alone 2.67±0.10 μg/ml and 1.51±0.11 μg/ml, respectively. In patients to whom CMS was administered only by nebulizer, using an older model of nebulizer, the concentrations were found to be very low (0.51-0.63 μg/ml). In a further 5 patients with tracheobronchitis the administration of inhaled CMS alone, using a new model nebulizer, achieved higher mean maximum (1.56 μg/ml) and minimum (0.39 μg/ml) concentrations, but these concentrations were much lower than i.v. concentrations, indicating that the administration of CMS by nebulizer the risk of systemic toxicity due to colistin. All patients showed clinical improvement. Sixty critically ill patients with mild renal dysfunction were studied. Maximum and minimum serum concentrations achieved with i.v. CMS doses, administered at the discretion of attending physicians, demonstrated that a lack of CMS dose adjustment according to current recommendations did not result in significantly different maximum (mean±SD) ( 2.94 ± 1.18 vs. 3.56±1.14, p=0.1), (3.07±1.21 vs. 3.71±0.96, p=0.2) and minimum (1.02±0.39 vs. 1.07±0.43, p=0.7), (1.03±0.39 vs. 1.09±0.45, p=0.7) colistin concentrations in these patients compared with patients with normal renal function. In three critically ill patients with impaired but stable renal function, mean steady state colistin concentrations, following i.v. CMS administration, did not reach target concentrations required to achieve a steady-state AUC0-24 of 60 hr*mg/L and pharmacodynamic target AUC0-24 to MIC > 60, in spite of the fact that the CMS daily dose was in 3 out of 5 patients higher than recommended.We studied colistin pharmacokinetics in 3 critically ill patients treated with CMS for Gram negative sepsis and undergoing continuous venovenous hemodiafiltration for acute renal failure. Extracorporeal clearance (43 to 59% of total colistin clearance) resulted in substantial removal of colistin. Only a small fraction of colistin extracorporeal clearance could be attributed to diafiltration. Colistin adsorption by the hemofilter contributed to a large extent to the extracorporeal clearance of colistin. Total colistin clearance was considerably reduced (varying between 3.3 to 4.5 L/h), compared with patients with normal renal function. Although even higher doses of CMS are appropriate in our study, there is need for reduction of doses in critical ill patients with acute renal failure and undergoing CVVHDF.

Μελετήσαμε τη φαρμακοκινητική της κολιστίνης χορηγούμενης με τη μορφή της μεθανοσουλφονικής κολιστίνης (CMS) για gram αρνητικές λοιμώξεις σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Η διείσδυση της κολιστίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) μελετήθηκε σε πέντε βαρέως πάσχοντες ενήλικες ασθενείς λαμβάνοντες μεθανοσουλφονική κολιστίνη για λοιμώξεις από ανθεκτικούς gram-αρνητικούς βάκιλλους. Τα κλάσματα των συγκεντρώσεων κολιστίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό/συγκεντρώσεων κολιστίνης στον ορό των ασθενών της μελέτης κυμάνθηκαν από 0,051 έως 0,057. Το χαμηλό αυτό ποσοστό διείσδυσης της κολιστίνης (5%) υποδηλώνει ανεπαρκείς βακτηριδιακές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Στη συνέχεια, η διείσδυση της κολιστίνης στο ΕΝΥ μελετήθηκε σε δώδεκα ασθενείς μετά από ενδοφλέβια (ομάδες 1 και 2) ή ενδοφλέβια σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακή χορήγηση CMS (ομάδα 3) και βρέθηκε ότι τα μέσα κλάσματα εγκεφαλονωτιαίου υγρού προς ορό ήταν αυξημένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση στους ασθενείς με κοιλιίτιδα (ομάδα 1) σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς κοιλιίτιδα (ομάδα ελέγχου), 0,1 και 0,06, αντίστοιχα, και ιδιαίτερα αυξημένα στους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια σε συνδυασμό με ενδοκοιλιακή χορήγηση CMS (ομάδα 3), εύρος 0,35-0,40. Η διείσδυση της κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό μελετήθηκε σε δύο βαρέως πάσχοντες ασθενείς υπό μηχανικό αερισμό που έλαβαν CMS για τη σήψη. Οι συγκεντρώσεις κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό υπερέβησαν πολλές φορές τις συγκεντρώσεις στον ορό, γεγονός που υποδηλώνει συσσώρευση του φαρμάκου. Τα κλάσματα (συγκέντρωση κολιστίνης στο πνευμονικό κυψελιδικό υγρό/συγκέντρωση κολιστίνης στον ορό) των δύο ασθενών της μελέτης ήταν 1,70 και 7,42. Η μεγαλύτερη διείσδυση του φαρμάκου στον δεύτερο ασθενή αποδόθηκε με επιφύλαξη στην ύπαρξη ενεργής βακτηριακής λοίμωξης (πνευμονία).Σε άλλη μελέτη σε ασθενείς με πνευμονία εξ’ αναπνευστήρα η χορήγηση εισπνεόμενης CMS σε συνδυασμό με ενδοφλέβια χορήγηση (δύο ασθενείς), προκάλεσε αύξηση των μέσων μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων κολιστίνης στον ορό από 2,23±0,35 και 1,08±0,18μg/ml σε 2,67±0,1 μg/ml και 1.51±0,11 μg/ml μετά από μόνο ενδοφλέβια χορήγηση (τέσσερις ασθενείς). Σε ασθενή με εισπνεόμενη μόνο χορήγηση με παλαιού τύπου αναπνευστήρα τα επίπεδα που βρέθηκαν ήταν χαμηλά (0,51 - 0,63μg/ml). Σε ασθενείς με τραχειοβρογχίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε μόνο εισπνεόμενη CMS (πέντε ασθενείς) με τη χρήση νέου τύπου αναπνευστήρα επιτεύχθηκαν πιο υψηλές μέσες μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις στον ορό, δηλ. 1,57±0,29 μg/ml και 0,40±0,15 μg/ml, αντίστοιχα και όλοι οι ασθενείς έδειξαν κλινική βελτίωση. Οι συγκεντρώσεις κολιστίνης ήταν χαμηλές μετά από την εισπνεόμενη χορήγηση CMS πράγμα που υποδηλώνει ότι η κολιστίνη μπορεί να είναι ασφαλής με λιγότερη συστηματική τοξικότητα. Μελετήθηκαν εξήντα ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, εκ των οποίων οι δεκαοκτώ είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως CMS κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού. Η έλλειψη τροποποίησης δόσης της CMS σύμφωνα με σύγχρονες συστάσεις δεν είχε σημαντική επίδραση στις μέγιστες (μέση τιμή ± SD) ( 2,94 ± 1,18 vs 3,56±1,14, p=0,1), (3,07±1,21 vs 3,71±0,96, p=0,2) και ελάχιστες συγκεντρώσεις (1,02±0,39 vs 1,07±0,43, p=0,7), (1,03±0,39 vs 1,09±0,45, p=0,7) κολιστίνης στον ορό συγκριτικά με τις συγκεντρώσεις που επετεύχθησαν στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε τρεις βαρέως πάσχοντες ασθενείς με επιβαρυμένη αλλά σταθερή νεφρική λειτουργία, στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως CMS, δεν επετεύχθησαν μέσες συγκεντρώσεις στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση που να αντιστοιχούν με τιμές του εμβαδού κάτω από τη καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου σε σταθεροποιημένη κατάσταση AUC24 >60 mg.h/L και φαρμακοδυναμικό στόχο AUC24 προς MIC > 60 mg.h/L παρά το γεγονός ότι η καθημερινά χορηγούμενη δόση CMS ήταν στους 3 από τους 5 ασθενείς μεγαλύτερη από την προτεινόμενη. Μελετήσαμε τη φαρμακοκινητική της κολιστίνης σε τρεις ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση που αντιμετωπίστηκαν με ενδοφλέβια CMS για Gram αρνητική σήψη και βρίσκονταν σε συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιαδιήθηση (CVVHDF) για οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η εξωσωματική κάθαρση (43 έως 59% της συνολικής κάθαρσης κολιστίνης) απέφερε την ουσιαστική απομάκρυνση της. Μόνο ένα κλάσμα της εξωσωματικής κάθαρσης της κολιστίνης μπορούσε να αποδοθεί στην κάθαρση από το φίλτρο. Παρά τη σημαντική εξωσωματική κάθαρση της κολιστίνης, οι τιμές της συνολικής κάθαρσης της κολιστίνης που βρέθηκαν στους τρείς ασθενείς ήταν σημαντικά μειωμένες σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Φαίνεται λοιπόν ότι, αν και υψηλότερες δόσεις CMS μπορεί να ήταν κατάλληλες στη μελέτη μας, μπορεί να υπάρχει ακόμη ανάγκη για μείωση της δόσης της μεθανοσουλφονικής κολιστίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και υπό CVVHDF.