Νευροαπεικονιστικοί παράμετροι και έκβαση ασθενών με ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε έδαφος απόφραξης μεγάλου ενδοκράνιου αγγείου που υποβάλλονται σε θεραπείες επαναιμάτωσης

Abstract

Background: Advanced neuroimaging (AN) incorporates the knowledge gained from basic research on the pathophysiology of acute ischemic stroke (AIS) over the past decades. The technological evolution and the optimization of the parameters of perfusion imaging offer one of the most important tools that we have to our disposal in the effort to overcome the time limitations and expand the use of reperfusion therapies in the acute phase of IS. In this PhD thesis, we assessed whether and how the prior use of AN and more specifically the use of CTP/MRP with post-processing of the raw data with the RAPID software, regardless of the time passed since the onset of symptoms, increased the application of reperfusion therapies and influenced the outcomes of patients with AIS who received these treatments. At the same time, we evaluated the potential impact of new thrombolytic agents on patients’ outcomes.Methodology1. Potential eligibility for IVT in the extended time window was evaluated by using inclusion criteria from the EXTEND trial. All patients underwent baseline emergent neurovascular imaging using either computed tomography angiography/ computed tomography perfusion (CTA/CTP) or magnetic resonance angiography/magnetic resonance perfusion (MRA/MRP). Images were post processed by the automated software RAPID. 2. We retrospectively evaluated consecutive AIS patients during a six-year period. The study population was divided into two groups according to the neuroimaging protocol used prior to intravenous thrombolysis (IVT) administration (AN+ Vs AN-). Safety outcomes included any intracranial hemorrhage and 3-month mortality. Effectiveness outcomes included door-to-needle time, neurological status on discharge, and functional status at three months assessed by the modified Rankin Scale (mRS). 3. In the second part of this PhD thesis, we prospectively evaluated patients with AIS due to large vessel occlusion (LVO), treated with IVT with or without mechanical thrombectomy in two tertiary stroke centers. Patients were divided into two groups according to the thrombolytic agent used: the first group was treated with standard-dose alteplase (0.9 mg/kg) and the second with 0.25 mg/kg of tenecteplase. Safety outcomes included prevalence of symptomatic intracranial hemorrhage (sICH) and mortality. Efficacy outcomes included averted thrombectomy, major neurological improvement at 24 h (defined as decrease in baseline NIHSS score of 8 points or greater) and functional status on discharge and on 3 months assessed by modified Rankin Scale (mRS). 4. Finally, we assessed all potential eligible studies identified by searching MEDLINE and Scopus databases in order to evaluate the available evidence on the safety and efficacy of intravenous tenecteplase compared with intravenous alteplase provided by nonrandomized studies. Estimates using random-effects models were pooled. Results: In the context of the descriptive analysis, we discovered that 9.8% of patients with IS acutely present within the time window of 4.5–9 hours, and of these, roughly one in three patients (3.2% overall) may undergo reperfusion treatments either with IVT in the so-called extended window based on the criteria of the EXTEND study or with mechanical thrombectomy (MT) based on the criteria of the DEFUSE-3 study. We then extended our observation to a time period of six years before and after the incorporation of AN in our AIS imaging protocol, finding that the use of AN resulted in an increase in the number of patients undergoing reperfusion treatments by approximately 50%. Although the onset-to-treatment time was longer in the AN+ cohort, the two groups did not differ in door-to-needle time, discharge NIHSS-score, symptomatic ICH, any ICH, 3-month favorable functional outcome (mRS-scores of 0–1), 3-month functional independence (mRS-scores of 0–2), distribution of 3-month mRS-scores, or 3-month mortality. In the study comparing tenecteplase to alteplase, nineteen AIS patients with LVO received tenecteplase and 39 received alteplase. We observed a non-significant higher rate of averted thrombectomies (32% versus 18%, p = 0.243) and a non-significant higher rate of sICH (16% versus 5%, p = 0.201) in the tenecteplase group. The rate of 24 h major neurological improvement was higher in the tenecteplase group (64% versus 33%, p = 0.046) but this was marginally attenuated in multivariable analyses (adjusted OR 10.22, 95% CI: 0.73–142.98; p = 0.084). Discharge mRS, 3-months mRS, and 3-month functional independence (mRS scores of 0–2) did not differ (p > 0.2) between the two groups. The rates of 3-month mortality (11% versus 18%, p = 0.703) were similar in the two groups. No independent association between thrombolytic agent and safety or efficacy outcomes emerged in the multivariable logistic regression analyses. Combining the results of this study with five other studies, we performed a meta-analysis including a total of 1820 patients (618 [34%] treated with tenecteplase). We observed that patients receiving tenecteplase had higher odds of 3-month good functional outcome (crude odds ratio [OR], 1.22; 95% CI, 0.90-1.66; adjusted OR, 1.60, 95% CI, 1.08-2.37), successful recanalization (crude OR, 2.82; 95% CI, 1.12-7.10; adjusted OR, 2.38; 95% CI, 1.18-4.81), and early neurological improvement (crude OR, 4.88; 95% CI, 2.03-11.71; adjusted OR, 7.60; 95% CI, 1.97-29.41). No significant differences were detected in 3-month excellent functional outcome proportions (mRS score 0-1; crude OR, 1.53; 95% CI, 0.81-2.91; adjusted OR, 2.51; 95% CI, 0.66- 9.49), symptomatic intracranial hemorrhage (crude OR, 0.97; 95% CI, 0.44-2.16; adjusted OR, 1.16; 95% CI, 0.13-10.50), or parenchymal hematoma (crude OR, 1.20; 95% CI, 0.24-5.95). Conclusions In conclusion, the use of AN in unselected patients with AIS who are potential candidates for reperfusion therapies, increases the delivery yield of these treatments without delaying door-to-needle times or raising questions about their safety or efficacy. Regarding the choice of the optimal thrombolytic agent, our findings provide indications that intravenous tenecteplase may be an alternative treatment option for patients with AIS as it is associated with more favorable clinical outcomes and equal safety compared to intravenous alteplase. However, this hypothesis will be further evaluated in the ongoing large randomized studies.

Εισαγωγή: Η ΠΝ ενσωματώνει όλη τη γνώση που αποκτήθηκε από την βασική έρευνα σχετικά με την παθοφυσιολογία του οξέος ΙΑΕΕ κατά τις τελευταίες δεκαετίες. Η τεχνολογική εξέλιξη και η αξιολόγηση των βέλτιστων παραμέτρων της ΠΝ, προσφέρει σήμερα ένα από τα πιο σημαντικά εργαλεία που διαθέτουμε στην προσπάθεια να ξεπεράσουμε τους χρονικούς περιορισμούς και να επεκτείνουμε τη χρήση των θεραπειών επαναιμάτωσης στην οξεία φάση του ΙΑΕΕ. Στην παρούσα διατριβή αξιολογήσαμε εάν και πώς η προηγούμενη χρήση της ΠΝ και πιο συγκεκριμένα η χρήση της ΑΤΑ/ΜΤΑ με μετεπεξεργασία των πρωταρχικών δεδομένων από το λογισμικό RAPID, ανεξάρτητα από το χρόνο από την έναρξη των συμπτωμάτων, αύξησε την εφαρμογή των θεραπειών επαναιμάτωσης και επηρέασε τα αποτελέσματα των ασθενών με ΟΙΑΕΕ που έλαβαν αυτές τις θεραπείες. Παράλληλα αξιολογήσαμε το πώς επιδρούν νέες θρομβολυτικές θεραπείες την έκβαση των ασθενών. Μεθοδολογία:1. Η πιθανή καταλληλότητα για θεραπείες επαναιμάτωσης στο εκτεταμένο χρονικό παράθυρο αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας κριτήρια συμπερίληψης που βασίζονται στην ΠΝ. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν αρχικά σε επείγουσα ΠΝ χρησιμοποιώντας είτε ΑΤ/ΑΤΑ είτε ΜΤ/ΜΤΑ. Οι εικόνες υποβλήθηκαν σε επεξεργασία από το αυτοματοποιημένο λογισμικό RAPID.2. Αξιολογήσαμε αναδρομικά διαδοχικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια μιας περιόδου έξι ετών. Ο πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε δύο ομάδες σύμφωνα με το πρωτόκολλο νευροαπεικόνισης που χρησιμοποιήθηκε. Τα καταληκτικά σημεία ασφαλείας περιελάμβαναν οποιαδήποτε ενδοκρανιακή αιμορραγία και θνησιμότητα 3 μηνών. Τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν χρόνο door-to-needle, νευρολογική κατάσταση (NIHSS-score) κατά την έξοδο και λειτουργική κατάσταση σε τρεις μήνες που αξιολογήθηκαν με την κλίμακα mRS.3. Στο δεύτερο σκέλος της μελέτης αξιολογήσαμε προοπτικά ασθενείς με ΟΙΑΕΕ λόγω απόφραξης ΜΕΑΚ, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ΕΘ με ή χωρίς ΜΘ σε δύο κέντρα αναφοράς ΑΕΕ. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τυπική δόση αλτεπλάσης (0,9 mg/kg) ή 0,25 mg/kg τενεκτεπλάσης. Τα καταληκτικά σημεία ως προς την ασφάλεια περιλάμβαναν ποσοστά sICH και θνητότητας. Τα καταληκτικά σημεία ως προς την αποτελεσματικότητα περιλάμβαναν αποτροπή θρομβεκτομής λόγω επιτυχούς επανακαναλοποίησης, αξιοσημείωτη νευρολογική βελτίωση στις 24 ώρες (που ορίζεται ως μείωση της κλίμακας NIHSS 8 βαθμών ή μεγαλύτερη) και λειτουργική κατάσταση κατά την έξοδο και σε 3 μήνες που αξιολογήθηκε με την κλίμακα mRS.4. Αναζητήσαμε στις βάσεις δεδομένων MEDLINE και Scopus όλες τις μη τυχαιοποιημένες (προοπτικές ή αναδρομικές) μελέτες που συνέκριναν την χρήση της τενεκτεπλάσης σε σχέση με την αλτεπλάση. Διενεργήθηκαν μετά-αναλύσεις κατά ζεύγη με την χρήση του random effects μοντέλου. Αποτελέσματα:Αρχικά διαπιστώσαμε στα πλαίσια των περιγραφικών αναλύσεων ότι ένα ποσοστό 9.8% των ασθενών στην οξεία φάση του ΙΑΕΕ προσέρχονται στο χρονικό παράθυρο των 4.5-9 ωρών και από αυτούς το 30% (δηλαδή 3.2%) είναι δυνατόν να υποβληθεί σε θεραπείες επαναιμάτωσης είτε με ΕΘ στο λεγόμενο εκτεταμένο παράθυρο με βάση τα κριτήρια της μελέτες EXTEND είτε σε ΜΘ με βάση τα κριτήρια της μελέτης DEFUSE-3. Ακολούθως επεκτείναμε την παρατήρησή μας σε ένα χρονικό διάστημα έξι ετών προ και μετά την αλλαγή του πρωτοκόλλου απεικόνισης στην οξεία φάση με την ενσωμάτωση σε αυτό της ΠΝ, διαπιστώνοντας ότι με την χρήση της ΠΝ επετεύχθη αύξηση του αριθμού των ασθενών που υποβάλλονται σε ΕΘ κατά περίπου 50%. Παρόλο που ο χρόνος από την πιθανή έναρξη των συμπτωμάτων έως την ΕΘ ήταν μεγαλύτερος στην υποομάδα των ασθενών που υπεβλήθησαν σε ΠΝ συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί, οι δύο ομάδες δεν διέφεραν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό ως προς τον χρόνο door-to-needle, ως προς την βαρύτητα της νευρολογικής εικόνας με βάση την κλίμακα NIHSS κατά το εξιτήριο, την εμφάνισης sICH ή οποιασδήποτε ενδοκράνιας αιμορραγίας, την καλή λειτουργική έκβαση 3 μηνών (mRS-scores 0-1), την λειτουργική ανεξαρτησία 3 μηνών (mRS-scores 0-2), κατανομή του mRS-score στους 3 μήνες ή την θνητότητα στους 3 μήνες. Στην μελέτη της σύγκρισης της τενεκτεπλάσης με την αλτεπλάση συμπεριλήφθηκαν συνολικά 58 ασθενείς. Παρατηρήσαμε ένα μη στατιστικά σημαντικό υψηλότερο ποσοστό αποτρεπόμενων θρομβεκτομών (32% έναντι 18%, p = 0,243) και ένα μη στατιστικά σημαντικό υψηλότερο ποσοστό sICH (16% έναντι 5%, p = 0,201) στην ομάδα της τενεκτεπλάσης. Το ποσοστό αξιοσημείωτης νευρολογικής βελτίωσης στις 24 ώρες ήταν υψηλότερο στην ομάδα τενεκτεπλάση (64% έναντι 33%, p = 0,046), αλλά το αποτέλεσμα αυτό μειώθηκε οριακά στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις (adjusted OR 10,22, 95% CI: 0,73–142,98, p = 0,084) . H mRS κατά το εξιτήριο, η mRS στους 3 μήνες και η λειτουργική ανεξαρτησία στους 3 μήνες (mRS 0-2) δεν διέφεραν (p > 0,2) μεταξύ των δύο ομάδων. Τα ποσοστά θνησιμότητας στους 3 μήνες (11% έναντι 18%, p = 0,703) ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες. Δεν προέκυψε ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ του θρομβολυτικού παράγοντα και των αποτελεσμάτων ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης. Συνδυάζοντας τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής με άλλες πέντε μελέτες, πραγματοποιήσαμε μια μεταναλύση που συμπεριέλαβε συνολικά 1820 ασθενείς (618 [34%] έλαβαν θεραπεία με τενεκτεπλάση). Οι ασθενείς που έλαβαν τενεκτεπλάση είχαν υψηλότερες πιθανότητες καλής λειτουργικής έκβασης στους 3 μήνες (crude odds ratio [OR], 1.22; 95% CI, 0.90-1.66; adjusted OR, 1.60, 95% CI, 1.08-2.37), επιτυχούς επανακαναλοποίησης , (crude OR, 2.82; 95% CI, 1.12-7.10; adjusted OR, 2.38; 95% CI, 1.18-4.81) και πρώιμης αξιοσημείωτης νευρολογικής βελτίωσης (crude OR, 4.88; 95% CI, 2.03-11.71; adjusted OR, 7.60; 95% CI, 1.97-29.41). Δεν καταγράφηκαν σημαντικές διαφορές ως προς τα ποσοστά άριστης λειτουργικής έκβασης 3 μηνών (βαθμολογία mRS 0-1, crude OR, 1.53; 95% CI, 0.81-2.91; adjusted OR, 2.51; 95% CI, 0.66- 9.49), sICH (crude OR, 0.97; 95% CI, 0.44-2.16; adjusted OR, 1.16; 95% CI, 0.13-10.50) ή οποιασδήποτε ενδοκράνιας αιμορραγίας (crude OR, 1.20; 95% CI, 0.24-5.95). Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, η εφαρμογή της ΠΝ σε μη επιλεγμένους ασθενείς με ΟΙΑΕΕ που λαμβάνουν θεραπεία επαναιμάτωσης με ΕΘ οδηγεί σε αύξηση των ποσοστών χορήγησης ΕΘ χωρίς καθυστέρηση του χρόνου door-to-needle και χωρίς να εγείρονται ανησυχίες για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα των θεραπειών. Σε ό,τι αφορά τις μελέτες σε σχέση με την επιλογή του βέλτιστου θρομβολυτικού παράγοντα φαίνεται ότι η ενδοφλέβια τενεκτεπλάση μπορεί να είναι μια θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με ΟΙΑΕΕ καθώς σχετίζεται με πιο ευνοϊκά κλινικά αποτελέσματα και παρόμοια ασφάλεια σε σύγκριση με την ενδοφλέβια αλτεπλάση. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση εργασίας θα πρέπει να αξιολογηθεί περαιτέρω σε συνεχιζόμενες τυχαιοποιημένες μεγάλες μελέτες.